Поиск 


на главную страницу

напишите нам

о компании
медоборудование
статьи
контакты
каталог ссылок



медоборудование
прайс-лист
медоборудование

  Статьи >> Терапия





Гастроэнтерология





Кардиология





Педиатрия





Терапия





УЗ диагностика





Эндоскопия




Новые подходы к терапии хронического вирусного гепатита С на основе индивидуально подобранной дозы

По материалам ежегодного собрания Европейской ассоциации по изучению печени (EASL)

Во время сателлитного симпозиума компании Шеринг-Плау (США), проходившего в Мадриде, в рамках 37-го ежегодного собрания Европейской ассоциации по изучению печени были рассмотрены наиболее актуальные вопросы комбинированной терапии вирусного геппатита С пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином. В частности, внимание уделялось механизму пегилирования интерферона альфа-2b, важности индивидуального подбора дозы, новому алгоритму терапии («стоп-правило»), определению вероятности ответа на терапию.

Пегилирование интерферона альфа-2b: размер молекулы, количество цепей и место прикрепления полиэтиленгликоля (ПЭГ) влияют на функции протеина

Доктор Mark A. Laughlin сообщил, что выбор молекулы полиэтиленгликоля с молекулярным весом (МВ) в 12 кДа явился ключевым фактором при разработке стратегии пегилирования интерферона альфа-2b. «Меньший полимер с МВ в 5 кДа будет оказывать неадекватное влияние на клиренс молекулы, в то время как полимер с большим МВ (40 кДа) катастрофически снижает противовирусную активность молекулы и создает трудности при выведении продукта из организма, — подчеркнул докладчик. — Молекула с МВ в 12 кДа обладает высокой биологической активностью с оптимальными фармакокинетическими свойствами».

Доктор Mark A. Laughlin отметил в докладе, что ПЭГ представляет собой наилучшее средство для модификации активности протеинов в связи с тем, что оно — инертное, растворимое в воде вещество и может быть представлено в огромном количестве форм и видов. Докладчик представил зависимость между размером ПЭГ, активностью и временем полувыведения простым уравнением: увеличение времени полувыведения и снижение активности прямо пропорционально размеру ПЭГ. На графике, показывающем зависимость активности от времени полувыведения, пересечение прямых линий находится в оптимальной точке. Зона вокруг этой точки соответствует молекуле ПЭГ с МВ в 12 кДа.

ПЭГ повышает время полувыведения путем снижения клиренса. Благодаря этому фармакокинетические свойства молекулы изменяются таким образом, что достижение пика концентрации вещества в плазме сдвигается во времени, однако остается выше, чем при трехкратном введении препарата интерферона альфа-2b, 3 раза в течение недели. Конъюгация интерферона альфа-2b с ПЭГ приводит к удлинению времени полувыведения без снижения биологической активности протеина.

ПегИнтерферон был синтезирован путем ковалентного соединения рекомбинантного интерферона альфа-2b с цепью молекулы полиэтиленгликоля (средний МВ — 12 кДа) в отношении 1:1. Первоначальным участком пегилирования интерферона альфа-2b является аминокислота гистидин (гистидин-34), а вторичными участками — N-конец цистина, лизин-31, лизин-121, лизин-134.


Mark A. Laughlin сказал далее, что результаты исследований по сравнению стандартного интерферона и пегилированного на культурах тканей, а также влияние их на цитолитическую активность натуральных киллеров (NK), лимфокин-активируемых киллеров (LAK) и на индукцию протеинов I класса гистосовместимости продемонстрировали практически полное совпадение их противовирусной и иммуномодулирующей активности.

В заключение докладчик отметил, что исходный интерферон, находящийся в молекуле ПегИнтерферона альфа-2b, сохраняет свою противовирусную активность. Размер, количество цепей и место прикрепления ПЭГ значительно влияют на функциональные характеристики интерферона.

ПегИнтерферон альфа-2b демонстрирует замедленный клиренс, соответствующий однократному введению в течение недели при сохранении высокой биологической активности.

Индивидуальный подбор дозы при терапии ПегИнтерфероном альфа-2b плюс рибавирин обеспечивает оптимальный устойчивый вирусологический ответ

С докладом на эту тему выступил Stefan Zeuzem, MD из университета имени Иоганна Вольфганга Гете (Франкфурт, Германия).

Индивидуальный подбор дозы ПегИнтерферона альфа-2b в соответствии с весом тела больного гарантирует каждому пациенту, инфицированному вирусом гепатита С, оптимальную дозу препарата. Доктор Stefan Zeuzem заметил, что регрессивный анализ, представленный Lindsay et al. (Hepatology, 2001 Aug; 34(2): 395-403), выявил зависимость между индексом массы тела больного и частотой вирусологического ответа у пациентов, которые применяли ПегИнтерферон альфа-2b в соответствии с весом больного. В то же время анализ, проведенный у больных, леченных фиксированными дозами стандартного интерферона 3 раза в неделю по 3 ММЕ, также показал взаимосвязь вирусологического ответа и веса тела больного.

«Абсолютно очевидно, что снижение частоты устойчивого вирусологического ответа наблюдается только у больных, получавших фиксированную дозу препарата. Индивидуальный подбор дозы гарантирует, что все больные, независимо от их веса, получат соответствующую дозу препарата для достижения устойчивого вирусологического ответа», — сказал доктор Stefan Zeuzem.

Индивидуальный подбор дозы

Доктор Stefan Zeuzem в своем докладе пояснил, что эмпирическая или постоянная доза интерферона ассоциируется с повышением частоты побочных эффектов у больных с малым весом и снижением эффективности терапии у больных с большим весом. Более половины пациентов получали неадекватную терапию, если их характеристики не совпадали с характеристиками идеального по весу больного. Доктор Stefan Zeuzem отметил, что большинство методов терапии с использованием биологических препаратов, таких как эритропоэтин или инфликсимаб, также дозируются на основании веса больного. Такой подход позволяет достичь максимального терапевтического воздействия и снизить частоту побочных эффектов.

Для пояснения сделанных выводов доктор Stefan Zeuzem привел данные исследований частоты ответа у больных, получавших интерферон альфа-2b в постоянной дозировке 3 ММЕ 3 раза в неделю и у больных, получавших ПегИнтерферон альфа-2b в соответствии с весом тела. При обработке полученных данных он применил стандартный регрессионный анализ для выявления факторов, ассоциированных с устойчивым вирусологическим ответом.

У больных, получавших стандартный интерферон альфа-2b, такими факторами были: возраст — моложе 40 лет, отсутствие мостовидного фиброза или цирроза печени, уровень вирусной нагрузки менее 2 млн. копий/мл, не первый генотип вируса, периодический уровень АЛТ>3 и площадь поверхности тела менее 2м2. При оценке данных больных, получавших ПегИнтерферон альфа-2b в индивидуально подобранной дозе, было выявлено, что такие факторы, как молодой возраст и площадь поверхности тела, не являлись существенными для достижения устойчивого вирусологического ответа.

Таким образом, при подборе дозы препарата в зависимости от веса больного поверхность тела не является предиктором вирусологического ответа.

Доктор Stefan Zeuzem привел данные трех исследований влияния веса тела, индекса массы тела и площади тела больных на частоту устойчивого вирусологического ответа при терапии стандартным интерфероном альфа-2b в фиксированной дозе 3 ММЕ 3 раза в неделю и ПегИнтерфероном альфа-2b в дозе, подобранной в соответствии с весом тела. Все три исследования показали выраженную зависимость частоты устойчивого вирусологического ответа от размера тела при фиксированной дозе препарата и отсутствие такой зависимости при индивидуальном подборе дозы ПегИнтерферона альфа-2b.

Новый алгоритм терапии позволяет предвидеть ответ на комбинированную терапию ПегИнтерфероном альфа-2b плюс рибавирином

Такой теме был посвящен доклад John G. McHutchinson, MD.

Новый алгоритм терапии, представленный доктором John G. McHutchinson, предлагает использовать уровень вирусной нагрузки (количественное определение HCV-РНК) на 12-й и 24-й неделе терапии в качестве важных предикторов исхода комбинированной противовирусной терапии с применением ПегИнтерферона альфа-2b.

«Количественное определение (ПЦР) HCV-РНК на 12-й неделе терапии позволяет быстро выявить больных, у которых низкая вероятность достижения ответа на терапию. «Наиболее удачный сегодня алгоритм принятия решения в терапии основывается на выявлении снижения уровня HCV-РНК у больных более чем на 2 порядка (2 log) после 12 недель терапии», — сказал доктор John G. McHutchinson. «Тем больным, у кого наблюдается снижение вирусной нагрузки на 2 порядка, по сравнению с исходным уровнем через 12 недель терапии, но сохраняется позитивная ПЦР, терапию следует продолжать до 24-х недель и затем — снова оценивать ее эффективность».

Доктор John G. McHutchinson подчеркнул, что целью любого прогнозируемого алгоритма должно быть выявление всех больных, у которых можно достичь устойчивого вирусологического ответа при терапии: «В основе алгоритма должен лежать простой принцип — оценивать данные по достижению быстрого вирусологического ответа. Так, если он получен быстро, вы можете продолжать терапию, а если вирусологический ответ не достигнут, необходимо взвесить целесообразность дальнейшего продолжения терапии».

Вероятность ответа на терапию ПегИнтерфероном альфа-2b
Доктор John G. McHutchinson при разработке своего алгоритма использовал данные исследования Manns еt al.: Lancet (2001; 358:958-965). В исследовании сравнивались данные уровней HCV-РНК в различное время (4, 12 и 24 недели) у больных гепатитом С, получавших терапию ПегИнтерфероном альфа-2b в индивидуально подобранной дозировке — 1,5 мкг/кг в сочетании с рибавирином.

Алгоритм по выявлению больных с наиболее вероятным ответом на терапию был следующим.

Больные, у которых после 12 недель терапии определяется негативная HCV-РНК или достигнуто ее снижение более чем на 2 порядка (2 log), продолжают терапию до 24-х недель — до очередного определения HCV-РНК. Больные с позитивной ПЦР прекращают терапию («стоп-правило»). У тех больных, у которых наблюдается негативная ПЦР, терапия продолжается до 48 недель.

Доктор John G. McHutchinson в заключение сказал, что данный алгоритм не является идеальным, так как данные, полученные при использовании различных тест-систем могут не соотноситься. Доктор оценивал только получение устойчивого вирусологического ответа, не учитывая дополнительных преимуществ терапии для больного гепатитом C — антифибротический и антираковый эффекты.

Источник: http://www.health-ua.com

 




наверх




ООО "Флогистон-МЕД"
E-mail:info@flogiston-med.ru
Телефон/Факс: (495) 651-07-15, 651-07-24 многоканальный

  популярно о медицине  Рейтинг@Mail.ru   Rambler's Top100   Поддержка сайта - студия Медафарм