Поиск 


на главную страницу

напишите нам

о компании
медоборудование
статьи
контакты
каталог ссылок



медоборудование
прайс-лист
медоборудование

  Статьи >> Гастроэнтерология





Гастроэнтерология





Кардиология





Педиатрия





Терапия





УЗ диагностика





Эндоскопия




Гепатит В. Гепатиты. Часть V.

Критериями отрицательного терапевтического прогноза служат также признаки выраженного холестаза. Это явилось, в частности, основанием рекомендовать при холестатических вариантах хронического ГВ сочетанную терапию интерфероном с урсодезоксихолевой кислотой (га. 9). При оценке результатов исследования биоптатов печени важно учитывать содержание трансаетивированного фактора роста (ТФР-альфа). Высокий его уровень характеризует неблагоприятный терапевтический прогноз (Morimitzu Y, Kleiner D.G., 1995).

К отрицательным предикторам традиционно относят так же выявление у больных клинических или морфологических признаков выраженного цирроза печени. Возможности действенной этиотропной терапии при HBV-циррозе печени безусловно весьма ограничены.Вместе с тем имеется успешный опыт применения при HBV-циррозе печени (в отличие от HCV-цирроза печени, п1.9) возрастающих малых доз интерферона от 0.5 до 3 млн ME (HoofnagleJ.H.,Di Bisceglie А.М., 1997). Показания устанавливаются на основании выявления маркеров высокой репликативной активности вируса (HBV-ДНК, HBeAg). Подобные результаты индикации преимущественно регистрируются при ХАГ-циррозе, и, наоборот, отсутствуют при так называемом <выгоревшем> циррозе печени.

К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные) инфицированные мутантиым HBVe- штаммом или микст-гепатитом HBVe+/HBVe-, т.е. представляющим смесь <диких> и мутантных штаммов (Wong D.K.H. et а1., 1993; Aikawa Т. et а1., 1995; Lindh M.C., 1997). При этом допускают, что лечение интерфероном, подавляя <дикие> штаммы, может способствовать селекции мутантных (Benhamou J-P., SchiffE.R., 1992). У больных хроническим ГВ репликативного типа, оказавшихся слабыми респондентами на интерферон, мутантный штамм HBVe- иногда первично выявлялся непосредственно после сероконверсии HBeAg-анти-НВе (Miska S., Will Н., 1993). Об этом свидетельствует сохранение или возобновление циркуляции HBV-ДНК после сероконзерсии HBeAg-анти-НВе (Sidorkjewicz М. et а1., 1996). Это дополнительно подтверждает необходимость соответствующего динамического контроля в процессе лечения интерфероном. Согласно материалам Нижегородского гепатологического центра, отрицательное прогностическое значение имеет так же развитие у больных выраженной побочной реакции на интерферон.

Благоприятное прогностическое значение имеет сравнительно невысокое содержание HBV-ДНК (менее 100 нг/л). С другой стороны, регистрация повышенных показателей АлАТ, характеризует активный лизис инфицированных гепатоцитов и является критерием благоприятного прогноза.Исходные нормальные показатели АлАТ у больных хроническим HBeAg-позитивным ГВ характеризуют иммунотолерантность к HBV и оцениваются как критерий прогнозирования слабой реакции на интерферон (Hoofnagle J.H., Di Bisceglie А.М., 1997).

Уже в процессе лечения учитывают динамические изменения HBV-ДНК и АлАТ. Благоприятным результатам лечения соответствует закономерное уменьшение содержания HBV-ДНК на 50Уо и больше. Динамика АлАТ характеризуется отчетливым повышением, регистрируемым уже через 4-8 нед от начала лечения. Такой пик АлАТ рассматривают как критерий положительного прогноза-<сигнальную вспышку> иммунного цитолиза, <цитолитический криз> (Pemllo R.P., 1993; Bayractar Y. et а1., 1996). Информативен динамический контроль за содержанием в крови альфа- и гамма-интерферонов, а так же интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли (Daniels Н.М. et а1., 1990). Рекомендуется также учитывать соотношение АсАТ/АлАТ. Увеличение коэффициента в процессе лечения свыше 1 позволяет рассчитывать на устойчивый терапевтический эффект интерферона (Pacini D. et а]., 1995; BuligescuL., CopaciL, 1996).

В отличие от системы контроля, принятой при лечении интерфероном больных хроническим ГС (гл.9), при хроническом ГВ необходимость в оценке содержания железа в ткани печени не возникает (Hoofnagle J.H., Di Bisceglie, 1997). Оценка динамических сдвигов HBV-ДНК, HBeAg становится информативной, примерно, через 2 мес от начала лечения. Противоположная характеристика исходных данных и отсутствие соответствующей динамики лабораторных показателей рассматриваются как критерий отрицательного терапевтического прогноза (Manns М.Р., Boker К.Н., 1993).

Повторные курсы. В большой литературе, посвященной разным аспектам интерферонотерапии больных хроническим ГВ, обсуждается обоснованность назначения повторных курсов лечения при неэффективности первого. Такая терапевтическая тактика, как полагают, вряд ли решит задачу радикального излечения, однако призвана обеспечить улучшение качества жизни. Повторные курсы интерферонотерапии считают целесообразными (с увеличением дозировки и продолжительности лечения) только у положительных респондентов, т.е. больных с благоприятной непосредственной реакцией на интерферон. Больным с отсутствием первичной положительной реакции на интерферон повторные курсы не назначают, считая их бесперспективными (Teuber Y. et а1., 1995).

Побочное действие. При лечении больных хроническим ГВ в связи с длительностью курса, особенно при назначении высоких доз (свыше 5 млн ME), с преимущественной частотой, сравнительно с острыми, выявляются побочные эффекты интерферона. Они не ограничиваются гриппоподобным синдромом, спустя 3-6 мес от начала лечения и позже возникают поздние побочные эффекты. При суточной дозе до 5 млн МБ большей частью они преходящи. Однако возможны и тяжелые осложнения с генерализацией HBV-инфекции, развитием гломерулонефрита, угнетением гемопоэза.

При многомесячной продолжительности интерферонотерапии могут возникать аутоиммунные реакции, накапливаются аутоантитела к разным органам и тканям, в частности антитироидные аутоантитела с развитием тироидита, требующего самостоятельного лечения, аутоантитела против Р-клеток, инсулина. Описан индуцированный интерфероном инсулин-зависимый диабет (Deutsch М. et а1., 1997). Выраженное побочное действие могут оказывать как рекомбинантный, так и натуральный интерферон (Conjeevaram H.S. et а1., 1995; Di Cesare E. et а1., 1996; Sata M. et al., 1997). Возможны нервно-психические расстройства.

Появляются и прогрессируют раздражительность, беспокойство, повышенная возбудимость, ощущение постоянной тревоги, сменяющиеся нарастающей усталостью, вялостью, апатией, развитием депрессивного состояния. Описаны попытки к суициду. Характерна мышечная слабость. Углубляются гематологические нарушения, может развиться алопеция. При длительном применении высоких доз интерферона могут возникать и особотяжелые осложнения, угрожающие жизни больного. Их частота не превышает 7: 10000(Fattovich G.etal., 1996). Всвязи с выраженным побочным действием у 5-10% больных приходится переходить на меньшие дозы или даже полностью отменять интерферон (РеггШо R.P., 1993; Рафальский В.В., 1997).

Превентивная интерферонотерапия. В практике работы Нижегородского гепатологического центра анализ возможностей превентивной интерферонотерапии при сывороточных гепатитах явился предметом специального изучения (гл. 5, 9). В настоящем разделе сопоставлены результаты превентивной интерферонотерапии и проводившейся на этапе уже сформировавщегося хронического гепатита (рис. 40). Как показано на рисунке, преимущественные успехи были получены при назначении интерферона в острую фазу ГВ больным с прогредиентным течение инфекции и минимальные - при уже сформировавшемся хроническом репликативном гепатите (Корочкина О.В. и др., 1995).R.L.Koretz (1996) так же отмечает предпочтительные результаты лечения интерфероном в стадии , т.е. при еще не успевшем сформироваться хроническом гепатите В.

Интерфероногены. Как и при острых формах (гп. 5), могут быть рекомендованы в терапии больных хроническим ГВ с высокой репликативной активностью HBV. Наш опыт ограничивается небольшим числом наблюдений, характеризовавшихся благоприятной динамикой клиническихданных и характеристики инфекционного процесса (Зубаров П.Г., Сивухина Н.И., 1997). Необходимо дальнейшее накопление фактических материалов.

Сочетанное применение с другими препаратами. В целях совершенствования этиотропной терапии больных хроническим репликативным ГВ изучалась возможность потенцирования терапеетического эффекта интерферона путем его сочетанного применения с другими препаратами.

Предлечение глюкокортикостероидами. Рекомендуют в целях повышения эффективности доследующей терапии интерфероном (Perrillo R. et а1., 1990; Perez V. et al., 1992; Bechade D. et al., 1996; Gregorio G.V. et al., 1996; Sheen I.S., et al., 1996). Предлечение рассчитано не столько на терапевтический эффеют ГКС при хроническом ГВ, сколько на снижение активности инфекционного процесса, закономерно развивающегося после их отмены. Действительно, в эту вторую <рикошетную> фазу регистрируется стимуляция защитных механизмов, увеличивается выработка эндогенного интерферона, усиливается иммунный лизис инфицированных гепатоцитов, чему соответствует закономерное повышение АлАТ. Собственно предлечение ГКС и считают показанным больным хроническим HBeAg-позитивным ГВ с незначительным увеличением или полным отсутствием повышения АлАТ (Fevery J. et al., 1990; Robson S.C. et al., 1992; Cobard M., 1994; lKrogsgaard K., 1994; Reichen J. et al., 1994). ГКС (преднизолон) в этих целях назначают внутрь в течение 6 недель - первые 2 нед по 60 мг, 3-4 нед -по 40 мг и последние две -по 20 мг ежедневно.

Через 2 недели после отмены ГКС назначают альфа-интерферон в дозах 5 млн ME в сутки, 3 раза в неделю в течение 3 мес. Однако и такая система лечения существенно не улучшает результаты интерферонотерапии (Giachino R. et al., 1995). С другой стороны, предлечение ГКС потенциально провоцирует выраженную активизацию инфекционного процесса, что может обусловить неблагоприятную динамику течения болезни (гл. 3).

Иммуностимумторы. HBV является слабым индуктором иммунного ответа, что в значительной мере способствует формированию хронического ГВ. Это априорно определило интерес к включению в программу комплексной терапии больных хроническим ГВ препаратов иммуномодулирующего действия для потенцирования терапевтического эффекта интерферона. В этих целях изучался широкий спектр лекарственных средств разных классов. В отношении некоторых из них имеется уже достаточно большой опыт применения. Другие малоизвестны и рассматриваются как поисковые. Это, в частности, относится к попыткам нелекарственной иммунокоррекции путем пересадки костного мозга. Иммуномодулирующую терапию оценивают как <фоновую>, вместе с тем, некоторые ее направления могут иметь и самостоятельное значение.

Левамизол. Точкой приложения его действия являются Т-лимфоциты, недостаточная их активность и дисбаланс субпопуляций представляют одну из основных характеристик иммунодефицита, развивающегося при хроническом ГВ. Левамизол применяли длительным курсом - первый месяц 3 раза в неделю, затем в течение года - 1 раз в неделю в суточной дозе 150 мг (Подымова С.Д., 1993; Doichmova Т.С. etal., 1996). В процессе лечения закономерно регистрируется повышение АлАТ, в чем видели подтверждение стимуляции иммунного цитолиза инфицированных гепатоцитов, необходимого для элиминации вируса. Однако подавление активности инфекционного процесса, сероконверсия HBeAg и, тем более, исчезновение HBV-ДНК не происходили. Более того, имеются данные и о противоположном влиянии длительных курсов лечения левамизолом, сопровождавшихся пролонгированием инфекционного процесса.

Препараты вилочковой железы. Оказывают активное иммуномодулирующее действие, стимулируют Т-клеточную реакцию. Сочетанное применение препаратов интерферона и гимозина (тималина, тимогена) в терапии больных хроническим ГВ вполне обосновано (Rasi G. et al., 1996). Имеется опыт применения тимус-фактора гамма-2 (Farchad В.А. et al.) 1995; Murchnic M.G., 1995). В нашей практике, как уже было отмечено, преимущественно назначался тимоген (гл. 5). Проведенные исследования подтвердили, что у больных хроническим ГВ, как и при острых формах, тимоген потенцирует иммуномодулирующий эффект интерферона. Вместе с тем, непосредственного влияния на течение инфекционного процесса тимоген, как и его биологические аналоги, не оказывает.

Глицирризин (нео-минофаген). Глицирризиновая кислота является производной сапонина, издавна применялась в народной медицине в качестве противовоспалительного и антиаллергического средства. На современном этапе доказан выраженный иммуномодулирующий эф- 1 фект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией продукции эндогенного гамма-интерферона, повышением фагоцитарной функции и антителообразования (Fujisawa 1 K.TandonB.N.,1994). Входит в состав популярного в зарубежной практике препарата неоминофагена-форте, предназначенного для внутривенного введения. Имеется успешный опыт применения птицирризина в терапии хронического репликативного ГВ. В течение первого месяца лечения 1 препарат назначают по 40 мл, 3 раза в нед, в дальнейшем - 2 раза в нед. Продолжительность лечения не менее года, после чего назначается интерферон. Такое предлечение нео-минофагеном потенцирует последующий эффект интерферонотерапии, у 60% больных хроническим ГВ с сероконверсией HBeAg, а у части больных и исчезновением HBV-ДНК. Допускают и прямое ингиби- j рующее действие глицирризиновой кислоты на репликативную активность HBV.

Препараты мембранстабилизирующего действия. В наших наблюдениях, как и исследованиях других авторов, отмечен слабый ответ на интерферон у больных хроническим репликативным ГВ, систематически злоупотребляющих алкоголем. Это, с одной стороны, могло быть опосредовано неполноценностью иммунных реакций, с другой - наличием сопутствующей патологии печени - жирового гепатоза.

При лечении данной категории больных имеются основания сочетать интерферон не только с иммуномодуляторами, но и препаратами липотропного действия, в частности, эссенциале. Из липотропных средств эссенциале наиболее эффективное. Входящие в его состав так называемые эссенциальные, т.е. существенные (необходимые) фосфолипиды в сочетании с ненасыщенными жирными кислотами (линолевая, линоленовая, олеиновая) и витаминами способствуют стабилизации клеточных мембран, в частности мембран гепатоцитов. Это обеспечивает коррекцию метаболических процессов, прежде всего жирового обмена - выведению избытка жира из печени. Препарат выпускают в капсулах (эссенциале форте) и ампулах для внутривенного введения. В условиях стационара предпочтителен курс внутривенных капельных инфузий эссенциале, 2-4 ампулы по 5 мл ежедневно в течение 4- б нед (одна ампула содержит 250 мг эссенциальных фосфолипидов),

В амбулаторной практике применяют капсулы - 3 раза в день перед едой с той же продолжительностью курса. Применение эссенциале при хроническом репликативном ГВ, само по себе, на течении инфекционного процесса не сказывается. Вместе с тем устранение жирового гепатоза создает предпочтительный фон для более полного эффекта интерферона. Недавно опубликованы сводные материалы гастроэнтерологических центров Германии, обобщившие результаты сочетанного применения интерферона и эссенциале у 321 больного хроническими гепатитами В и С. Курс лечения продолжался 6 мес. Основным критерием оценки результатов служил учет динамики АлАТ.

Нормализация АлАТ непосредственно после окончания курса лечения была зарегистрирована у 71% больных, при последующем наблюдении достигнутые результаты оказались устойчивыми у 42%. В сравнительной группе больных, получавших вместо эссенциале placebo, эти показатели составили, соответственно, 51 и 32% (Niiederau С. et а1., 1997). Сочетанное применение интерферона и эссенциале может оказаться полезным при развитии хронического ГВ у больных с ожирением, сахарным диабетом. Вместо эссенциале в тех же целях может быть использован липостабил, возникают также показания для применения гептрала (гл. 3). Вполне понятно, что при лечении хронического ГВ у алкоголиков терапевтический эффект препаратов мембранстабилизирующего липотропного действия находится в облигатной зависимости от полного прекращения употребления спиртных напитков.

Курс сочетанной терапии интерфероном и эссенциале (липостабилом) может оказаться полезным у HBV-инфицированных беременных женщин, особенно во 11-ю половину беременности в целях улучшения функционального состояния плацентарного комплекса, укрепления биологических мембран и предупреждения нарушений микроциркуляции. Допускают, что такое лечение, в дополнение к интерферону и активно-пассивной иммунизации, создает преимущественный фон для предупреждения вертикальной передачи HBV (Мусабаев Э.И., Курбанов Д.Д., 1995).

Другие пути адьювантной терапии. В клинической практике длительные курсы лечения интерфероном, как правило, сочетают с назначением различных общепринятых средств, которые направлены на укрепление организма. Не оказывая самостоятельного влияния на течение инфекционного процесса, они в определенной мере призваны способствовать созданию благоприятного фона ддя реализации терапеетического эффекта интерферона, а, возможно, и уменьшение его побочного действия. Значимость средств адьювантной терапии в комплексном лечении больных хроническим ГВ, специальному изучению не подвергалась. Их применение основывается на клиническом опыте. К средствам <фоновой> терапии можно отнести гепатопротекторы, препараты метаболического действия, комплексы витамином и др. (гл.З). При хроническом ГВ, как и при хроническом ГС, может быть использована урсодезоксихолевая кислота (гл.9). В целях потенцирования терапевтического действия интерферона, применяли N-ацетилцистеин (Малиновская В.В., 1990 ; Rebedea 1. et al., 1997). К средствам адьювантной терапии, стимулирующим иммунный ответ, прежде всего при лечении больных хроническим ГВ пожилого возраста, следует отнести так же препараты витамина Е (Chandra R.K., 1997; Meydani S.N. et al, 1997; Wise J., 1997).

Неинтерфероновая противовирусная терапия.

Ламивудин. Резистентность к интерферону значительной части больных хроническим ГВ обусловила необходимость поиска неинтерфероновой терапии для их лечения (Carman W., Thomas Н., 1993). Известные перспективы в этом отношении связывают с новым противовирусным препаратом ламивудином, первоначально предложенным в качестве ингибитора ретровертазы при лечении больных ВИЧ/СПИД-инфекцией. Ламивудин (Эпивир) - аномальный нуклеозид, 3 тиацитидин (ЗТС), В опытах in vitro подтверждена высокая активность ламивудина против HBV. Назначается внутрь.

Испытывались разные дозы - 100 и 300 мг в сутки с разной продолжительностью курса лечения в течение 1, 3 и 6 мес. Эффективность проверялась под контролем за содержанием HBV-ДНК, а так же морфологических изменений в биоптатах печени (Honkoop P. et al., 1995; Nevins F. et al., 1995; Lai Ch-L" 1997). Ламивудин с успехом был применен при лечении больных хроническим ГВ после иммуносупрессии, связанной с трансплантацией печени (Dienstag J. et al., 1994; McNair A.N.B. et al., 1995; Bain V.G. et al., 1996; Bartholomew M.M. et al., 1997).

Препарат может оказаться предпочтительным при лечении слабых респондентов на интерферон, а так же при развитии хронического ГВ у ВИЧинфицированных (Schnittman S.M. etal., 1996). Sh.Sherlock (1995), Schalm S.W. (1997) фиксируют внимание на необходимости тщательного контроля за побочным действием ламивудина, особенно при 6-месячном курсе лечения.Приводится описание мутации HBV, наступившей в процессе лечения ламивудином (Ling R. et al., 1996). Полагают, что наибольшие перспективы ламивудин может представить в комбинированной терапии с интерфероном, а так же фамцикловиром (Marines J. et al, 1996; Colledge D. et al, 1997; Fontana R.J., Lok A.S.F., 1997).

В терапии хронического ГВ, наряду с ламивудином, испытывались и другие аномальные нуклеозиды - фамцикловир, ацикловир, видарабин, фоскарнет и др. Однако каких-либо преимуществ, сравнительно с препаратами иитерферона, они не обеспечивали (Boker К.Н. et al., 1994; Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M., 1997). Некоторые из них, в частности фиалуридин, оказались высокотоксичными (McKenzie R. et al., 1995).

Поисковые методы терапии. Наряду с противовирусными средствами, испытывались и некоторые другие подходы к терапии больных хроническим ГВ.

Сизофиран. Полисахарид, представляющий экстракт фильтрата культуры Schizophillum commune Fries. В исследованиях in vitro показана способность препарата активизировать цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллерные клетки, макрофаги, усиливать продукцию гамма-интерферона. У больных хроническим репликативным ГВ сизофиран способствовал иммунному цитолизу инфицированных гепатоцитов и элиминации HBV. Этому соответствовали и повышение АлАТ и сероконверсия HBeAg с быстрым нарастанием анти-НВе. Препарат назначается внутримышечно, предпочтительно в дозе 10 мг/сут, 1 раз в неделю. Курс лечения продолжается 3-6 мес. Устойчивые результаты лечения получены у 32% больных хроническим ГВ с высокой репликативной активностью (Kakumu Sh. et а1" 1994).

Пропагерманиум. Представляет органическое соединение германия. Обладает выраженным иммуномодулирующим действием - активизирует хеллерные и цитотоксические функции Т-лимфоцитов, увеличивает образование интерлейкинов 1 и 2, натуральных киллеров, способствует продукции эндогенного гамма-интерферона. Назначают внутрь в дозе 30 мг/сут в течение 3-4 нед. Такой курс лечения при хроническом репликативном ГВ обеспечил сероконверсию HBeAg у 40% больных. Лечение пропагерманиумом может оказаться предпочтительным при выявлении у больных мутантного штамма HBVe-, резистентного к интерферону (Yano М., 1994).

Пересадка костного мозга. При трансплантации костного мозга больным с иммунодефицитными состояниями разного происхождения, среди которых оказались хронические носители HBsAg, обратили внимание на его исчезновение (Chem Р-М. et. а1., 1990; Reed Б.С. et а1., 1991). Это послужило основанием применить пересадку костного мозга в целях санации иммунных доноров-носителей HBsAg (Shouval D. et. а1., 1992; Lau G.K.K. et al., 1997). В этом видят открывающиеся перспективы применения трансплантации костного мозга в терапии больных хроническими формами ГВ, оптимально в сочетании с препаратами интерферона.

Специфические иммунные препараты. Уже в более ранний период делались попытки применить в терапии больных хроническим ГВ препараты, используемые в профилактических целяхплазменную вакцину и иммуноглобулин направленного действия - Ig-HB (Krugman S., Goeke Ш., 1978; Тгеро С., 1983; Фарбер Н.А. и др., 1984). Таким путем пытались <расшатать> иммунологическую толерантность к HBV и достичь искоренения персистирующей HBs-антигенемии, Эти попытки не увенчались успехом. Однако в 90-е годы были получены некоторые новые данные, побуждающие вернуться к этим исследованиям. Появились сообщения о том, что при лечении больных хроническим ГВ, протекающим с выраженной гипогаммаглобулинемией, при введении моноклональных анти-HBs циркуляция антигена прекращалась (Lever А.М. et а1., 1990). Заслуживает упоминания и опыт введения Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к HBV, пересадки костного мозга от иммунизированных против ГВ доноров (Pol S., 1995; Shouval D., llan J., 1995). Приводятся экспериментальные и клинические обоснования возможности использования HBVвакцины в терапии больных хроническим ГВ (Vittello А. et а1., 1995; Виноградова Е.Н., 1996; SaraccoJ.etal., 1996; BruggerS.A.et al., 1997; GeisslerM.et al., 1997).

Хронический гепатит В с низкой репликативной активностью. Возможные пути лечения. Задачи и программа терапии при этом варианте существенно отличаются от лечения больных хроническим репликативным ГВ, что обосновывает необходимость их раздельного обсуждения.

Возможности противовирусной терапии. При отсутствии у больного хроническим ГВ маркеров высокой репликативной активности вируса успех лечения интерфероном весьма проблематичен (Brunette M.R. et а1., 1995; Кокарева Л.Н. и др., 1995). Эти больные в основном относятся к старшим возрастным группам с большой давностью болезни, что, само по себе, снижает вероятность достижения устойчивых благоприятных результатов лечения. Интерферонотерапия таких больных с уже наступившей сероконверсией HBeAg по существу представляет попытку целенаправленного искоренения хронического носительства HBsAg, что практически, по крайней мере на современном этапе, не имеет реального решения (Максимов В.А. и др., 1995). Только обнаружение у носителей HBsAg высоких концентраций HBV-ДНК подтверждает наличие показаний для лечения интерфероном (Pstore G. et а1., 1992).

Правда, в этом случае нельзя исключить наличие мутантного штамма HBVe-, практически резистентного к интерферону. В клинической практике понятие интегративного ГВ часто идентифицируют с хроническим персистирующим гепатитом. Вместе с тем, как уже было отмечено, морфологические признаки ХПГ, сами по себе, не предопределяют отсутствие показаний для лечения интерфероном. С другой стороны, при выявлении морфологических признаков ХАГ с циркуляцией анти-НВе считают полезным предлечение ГКС в целях подавления чрезмерной иммунной реакции, поддерживающей активный гепатит (Perrillo R. et al., 1990). Таким образом приходится констатировать, что при интегративных формах хронического ГВ доступны лишь мероприятия, направленные на стимуляцию репаративных процессов, предупреждение активизации репликативной активности HBV.

Гепатопротекторы. Под таким собирательным условным наименованием была обобщена широкая группа разных по своей природе и механизму действия лекарственных средств, как предполагалось, оказывающих защитное действие на патологически измененную печень. При заболеваниях печени гепатопротекторы рассматривались как средство заместительной терапии. Отметим, что заместительный собственно гепатопротективный эффект данной группы лекарственных средств не получил убедительного подтверждения. Однако они сохранили популярность в клинической практике при лечении больных хроническими гепатитами, в частности хроническим ГВ интегративного типа. По существу они весьма близки средствам метаболической терапии. Это в свое время справедливо подчеркнул еще Е.М.Тареев (1970).

При хроническом ГВ не только интегративного, но и репликативного типа, препараты группы гепагопротекторов могут рассматриваться лишь как <фоновая> терапия, на течение инфекционного процесса влияния не оказывают. В тех же целях могут быть назначены средства метаболической терапии (гп, 3). Гепатопротекторы, в частности, применяют при развитии ГВ у алкоголиков и наркоманов (Цыркунов В.М., 1991; Шано В.П. и др., 1996). В более ранний период в качестве гепатопротектора применяли сирепар - экстракт печени крупного рогатого скота. Предполагалось, что в нем содержится некий фактор, стимулирующий регенераторные процессы в печени. Однако идентифицировать его не удалось. По-видимому, основным действующим началом сирепара является содержащийся в экстрактах и гидролизатах печени комплекс витаминов, прежде всего В? и В? которые могут быть назначены больным и в чистом виде.

Флавоноиды. Получают из плодов Silybium marianum, выпускают в виде драже и таблеток под разными наименованиями: силимарин, силибинин, силибор, карсил, легален, лепротек, катерген. Основное действующее вещество силимарин, представляющий смесь разных изомеров - силибинина, силихристина, силидианина. Механизм их действия связывают с высокой антиоксидантной активностью, стимуляцией синтеза белков, нормализацией обмена фосфолипидов и мембранстабилизирующим эффектом. Согласно результатам экспериментальных исследований и клинических наблюдений флавоноиды способствуют уменьшению отложения жира в печени. При отравлениях гепатотропными токсинами (аманитин, фаллоидин) оказывают антидотное действие. Применяют в драже и капсулах, 2-3 раза в день. Катерген близок к витаминам группы Р (кверцетин, рутин).

Гепабене. Представляет смесь экстрактов расторопши пятнистой и дымянки лекарственной. Расторопша по характеристике своего действия близка флавоноидам, а дымянка способствует восстановлению желчеотделения, нормализует тонус сфинктера Одди. Поэтому гепабене, наряду с метаболическим действием, показан при дискинезиях желчных путей. Назначают внутрь по 1-2 капсулы, 3 раза в день.

Лив-52. Гепалив. Лив плюс. Представляют комплексные препараты, составленные из экстрактов высушенных соков и отваров лекарственных растений, произрастающих в Индии - тысячелистника, цикория, восточной севны, черного паслена и других лекарственных растений (всего содержат 7-15 компонентов). Согласно контрольным исследованиям, усиливают обмен веществ, стимулируют пищеварение, способствуют улучшению аппетита, оказывают липотропное действие, активизируют репаративные процессы в печени, показаны при хронических гепатитах, жировом гепатозе. Назначают в таблетках (2-3 таблетки), а Лив-52 также в растворе (по 1- 2 чайные ложки) 3-4 раза в день.

Гепатофальк линта. Представляет комбинацию 3-х лекарственных трав - чертополоха, чистотела и яванского турмерика, каждая из которых нашла применение в народной медицине, в частности при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Чертополох близок к флавоноидам. Яванский турмерик (Curcuma xanthorrhiza) стимулирует образование желчи, снижает уровень холестерина, обладает противовоспалительным действием. Чистотел (Chelidonum majus) оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру и способствует желчеотделению.

Антраль. Тиотриазолин, Новые отечественные синтетические препараты, по своей фармакотерапевтической характеристике близки флавоноидам. Оказывают антиоксидантное и анаболическое действие, способствуют купированию метаболических расстройств. К этой же группе относится лиолив - комбинировании препарат, содержащий антраль в сочетании с природным фосфатидилхолином (Бабаджанян Е.И., 1995; Григорьева А.С. и др., 1995). Все 3 препарата, как и флавоноиды, назначают внутрь.

 Предупредительные мероприятия. Включают рациональное трудоустройство с исключением аккордных перегрузок и частых командировок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. В специальной диете № 5, обычно предписываемой при патологии печени, больные хроническим интегративным ГВ вне обострений не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно 4-х разовое) соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной и жареной пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов (гл. 3). Рекомендуют даже исключительно фруктово-овощную малокалорийную диету с ограничением белков и жиров (Dabrowska Е. et а1" 1996).

Исключаются сухоедение, острые закуски. Должен быть обеспечен правильный ритм приемов пищи. Система питания должна обеспечить ежедневный стул. Запрещаются спиртные напитки. При возникновении сопутствующих заболеваний, требующих назначения лекарственных средств, должны быть исключены потенциально гепатотоксические. Практически тот же комплекс предупредительных мероприятий может быть рекомендован и при латентном хроническом носительстве HBsAg. Контроль выполнения обеспечивается в поликлинике по месту жительства больного, в которой он состоит на учете.

 Цирроз печени. Проблема этиотропной противовирусной терапии при HBV-циррозе печени, в частности правомерность или неправомерность применения интерферона, как уже было отмечено, не получила в литературе однозначного решения, Основные направления терапии состоят в поддержании компенсации, предупреждении и купировании синдромов энцефалопатии, геморрагий, портальной гипертензии. Решение этих задач при HBV-циррозе печени реализуется также, как при циррозах невирусной этиологии (Sherlock Sh., 1993; Gerbes A.L., 1996; Подымова С.Д., 1996). При отечно-асцитическом синдроме показаны: гипонатриевая диета, сочетанное применение спиронолактона и фуросемида (при отсутствии эффекта в возрастающих дозах), по показаниям повторный парацентез с одновременной инфузией альбумина (Яковенко Э.П. и др., 1995).

Терапевтическая тактика при цирротической энцефалопатии в известной мере близка к программе оказания помощи при фульминантном ГВ (гл. 7). Отдельного упоминания требует возможность применения орницетила, препарата специально предназначенного для снижения концентрации аммиака в крови. Назначают внутримышечно (2-6 г) или внутривенно (2-4 г, струйно) 1-2 раза в сутки. Применяют внутривенные капельные инфузии (25-50 г в 500-1000 мл 5% раствора глюкозы) со скоростью 40 капель в мин. В зарубежной практике последних лет при лечении больных декомпенсированным HBV-циррозом печени стали применять трансплантацию печени. Согласно опубликованным материалам, по данным 5-летнего наблюдения выживаемость составила 4585% (Gish R. et al., 1995).

 Гепатоцеллюлярная карцинома. При лечении данной категории больных возможности противовирусной терапии практически исключены, тем более, что HBsAg-позитивная гепатокарцинома является следствием не высокой репликативной активности вируса, а интеграции HBV с геномом клетки и многолетнего персистирования HBV. Из консервативных методов лечения, как и при HBsAg-негативной гепатокарциноме, вызванной HCV (гл. 9), могут быть использованы подкожные инъекции этанола (Livraghi Т. et а1., 1995). Резекция опухоли обеспечивает 5-ти летнее выживание у 20-30% больных. При неоперабельной гепатокарциноме, протекающей без метастазов, показана трансплантация печени. В литературе последних лет обсуждается возможное значение систематических приемов препаратов витамина А в предупреждении малигнизации гепатоцитов (Muto Y. et al., 1996; Venook A.P., 1997).

Диспансерное наблмвдение. При хронических формах ГВ, в отличие от острых, не регламентировано. Вместе с тем диспансеризация больных хроническим ГВ необходима в неменьшей степени, чем реконвалесцентов после острого ГВ. Диспансерное наблюдение при хронических формах ГВ призвано обеспечить контроль за выполнением предписанного режима и назначений, течением инфекционного процесса, установление показаний для проведения первичного или повторного курсов интерферонотералии, выработку программы реабилитационных мероприятий.

 Диспансерное наблюдение за больными хроническим репликативным ГВ призвано оценить динамику их состояния. Ухудшение самочувствия, слабость, быстрая утомляемость и при отсутствии желтухи служат основанием для госпитализации больных в целях купирования обострения и повторного обследования и лечения. Женщинам рекомендуется воздержаться от беременности. Программа контроля в процессе диспансерного наблюдения не может ограничиться определением содержания АлАТ и билирубина.

Необходима индикация специфических маркеров HBV Причем определение только HBsAg, даже при условии количественной оценки его содержания, малоинформативно, поскольку при хроническом ГВ, в отличие от острого, активность инфекционного процесса не характеризует. Информативна индикация широкого комплекса маркеров HBV, в частности HBeAg, анти-НВс IgM. При необходимости должна быть предусмотрена возможность использования арбитражного теста - индикации HBV-ДНК. Важен также морфологический контроль биоптатов печени в целях установления формирования цирроза печени и оценки степени его выраженности. Поэтому диспансерное наблюдение за больными хроническим репликативным ГВ оптимально проводить при специализированных гепатологических центрах, располагающих необходимой лабораторной базой. Периодичность осмотров данной группы больных, согласно нашему опыту, не должна превышать 3 мес.

 Диспансерное наблюдение за беременными женщинами, больными хроническим ГВ, имеет те же задачи и проводится по тем же правилам. В более ранний период диагноз хронического гепатита и, тем более, цирроза печени служил основанием для прерывания беременности. Однако, как показали специально проводившиеся наблюдения, у подавляющего большинства беременных, больных хроническим гепатитом, такая рекомендация не имеет достаточных оснований {Шехтман М.М., 1996). Вопрос о правомерности сохранения беременности должен решаться индивидуально с учетом тяжести течения болезни, характеристики иммунного статуса и инфекционного процесса.

 Больные хроническим интегративным ГВ, как и больные репликативным ГВ, а равно и латентные хронические носители HBsAg, должны находиться на учете в территориальных центрах санэпиднадзора в качестве потенциальных источников HBV-инфекции. В задачу диспансерного наблюдения входит контроль за выполнением предписанного режима, оценка динамики состояния. Приходится учитывать, что состояние больных хроническим интегративным ГВ может периодически ухудшаться, особенно после интеркуррентных заболеваний.

Редко, но возможна активизация инфекционного процесса. Так, приводится описание развития фульминантного гепатита у хронического носителя HBsAg в связи с заболеванием лимфогранулематозом, потребовавшим интенсивной иммуносупрессии (Yoshiba М. et а1., 1993). Мы так же можем подтвердить ухудшение состояния с активизацией инфекционного процесса у больных хроническим HBeAg-негагивным гепатитом в результате необоснованного применения иммунодепрессантов. При большой давности HBV-инфекции появляется вероятность формирования цирроза печени, а возможно и гепатоцеллюлярной карциномы. Это дополнительно подтверждает необходимость динамического наблюдения.

 Диспансерное наблюдение за больными хроническим интегративным ГВ и носителями HBsAg может проводиться при КИЗ'ах поликлиник по месту жительства, при необходимости с направлением в гепатологические центры, диагностические центры, инфекционные больницы для более углубленного обследования. Периодичность осмотров - каждые 6 мес. Необходимость в стационарном обследовании и лечении практически не возникает.

 При хроническом ГВ, HBeAg- позитивном и HBeAg-негативном, в условиях многолетнего диспансерного наблюдения, наряду с контролем за специфическими маркерами HBV, принципиально важны интегральные критерии оценки состояния больных. К ним относятся: наличие или отсутствие жалоб, характеристика доступной физической активности, степень утомляемости, трудоспособность, оценка способности к самообеспечению, необходимость в уходе и повторной госпитализации, почти постоянное пребывание в стационаре и др. Характеристика состояния больных хроническим гепатитом требует динамического контроля за появлением и поогрессированием признаков цирроза печени ( Carithers R.L. et а1., 1997).

Согласно принятой в клинической практике терминологии эти критерии в своей совокупности характеризуют <качество жизни>. Разработана система интегральной его оценки в баллах (Уо), получившая известность под названием индекса Карновского (табл. 31). Величина индекса в пределах 80-100 % соответствует типу А и характеризует состояние полной компенсации.

Уровень индекса свыше 40, но менее 80 (тип В) характеризует состояние субкомпенсации. Состояние декомпенсации соответствует индексу Карновского менее 40 (тип С). У наиболее тяжелых больных величина индекса Карновского ниже 20 и даже 10%, что подтверждает необходимость стационарного наблюдения и лечения. Вычисление индекса Карновского регламентирует решение социальных вопросов, экспертизу трудоспособности, установление группы инвалидности, прогнозирование дальнейшего течения болезни и продолжительности жизни, что имеет первостепенное практическое значение (Christensen Е., 1997). При хронических гепатитах) в частности хроническом ГВ, анализ динамики индекса Карновского после окончания курса лечения интерфероном может существенно дополнить оценку терапевтической эффективности.

Источник информации: http://therapy.narod.ru

 




наверх




ООО "Флогистон-МЕД"
E-mail:info@flogiston-med.ru
Телефон/Факс: (495) 651-07-15, 651-07-24 многоканальный

  популярно о медицине  Рейтинг@Mail.ru   Rambler's Top100   Поддержка сайта - студия Медафарм