Поиск 


на главную страницу

напишите нам

о компании
медоборудование
статьи
контакты
каталог ссылок



медоборудование
прайс-лист
медоборудование

  Статьи >> Педиатрия





Гастроэнтерология





Кардиология





Педиатрия





Терапия





УЗ диагностика





Эндоскопия




Врожденный нефрогенный сахарный диабет

Нефрогенный сахарный диабет (DINc) - это редкое заболевание наследственного характера, основное нарушение которого у пораженных им пациентов заключается в неспособности концентрировать мочу, несмотря на существенно повышенные уровни антидиуритеческого гормона (или аргинина вазопрессина : AVP). Данные молекулярной биологии позволили провести различие между различными фор-мами DINc : таковых вызванных мутацией гена рецептора V2 вазопрессина (AVPR2) рецессивного типа передачи связанного с X и таковых вызванных мутацией гена аквапорина-2 (AQP2) аутосомально рецессивного типа передачи или аутосомально доминанатной.

История, эпидемиология

Что касается истории, то Forsman первым описал редкую форму сахарного диабета «резистентного» к действию AVP и типом передачи связанным с Х. В 1947 Williams et Henry применили термин «нефрогенный» для описания этой единицы. Впоследствии были проведены генетические исследования, основанные на анализах полных генетических древ. Они также показали, что группа пациентов с наиболее широким носительством заболевания, относились к «семейству Hapewell», получившим такую фамилию по названию корабля Hopewell, прибывшего в Halifax (Новая Шотландия) в 1761 году. Согласно гипотезе, в связи повышенной распространенностью DINc связанной с Х среди потомков этих шотландцев из Ulster, большинство случаев DINc в Северной Америке происходит из этого эмиграци-онного потока. Позднее случаи DINc равным образом стали постоянным репертуаром и среди других северо-американских семей без какой либо родственной связи с потомками Hopewell, что делало эту теорию несостоятельной. Затем появились пациенты из Европы, Австралии, Северной Африки, Японии ...
Недавно проведенные исследования позволили выявить прочную связь между локусом DINc и множественными маркерами теломерической области хромосомы Х, в позиции Xq28. Это подтвердило тип наследования связанного с Х, существующего в большинстве случаев, но без возможности объяснения более редких случаев аутосомально рецессивного типа передачи, а также случаев еще более редких с аутомально доминантным типом наследования.
Идентификация, характеристика и секвенсация двух различных человеческих генов гена AVPR2 с одной стороны, и гена AQP2, с другой стороны, позволили установить молекулярные основы различных форм передачи заболевания. В более чем 90%, изученных к настоящему моменту случаев, были выявлены мутации гена рецептора V2. В общей популяции частота этой формы передачи, связанной с Х, составляет 8,8 на млн. живорожденных младенцев мужского пола. Параллельно, по причине проявления типа основного эффекта, эта частота оказалась значительно увеличенной в некоторых провинци-ях Канады (Nouveau Ecosse, Nouveau Brunswick).

Физиопатология DINc

Механизмы концентрации мочи

Нефрогенный врожденный сахарный диабет, какая бы не была его форма, характеризуется состоянием резистентности собирательных канальцев почки к действию AVP. Это означает неспособность пораженного индивидуума увеличивать осмолярность мочи, даже в ситуациях дегидратации, характеризующимися в норме повышенными уровнями AVP в плазме.
Отношение между объемом гломерулярного фильтрата, с одной стороны, и конечной мочи, с другой стороны, составляет приблизительно 100 к 1. Это становится возможным путем реабсорбции воды на протяжении всего почечного канальца на что приходится 85% гломерулярного фильтрата, при том, что на механизм концентрации собственно говоря мочи приходится 15% оставшейся и позволяет также в дебите конечной мочи варьировать между 0,5 и 15% гломерулярного фильтрата.
Механизм концентрации мочи - это комплексный феномен, который весьма схематически включает архитектуру почечных канальцев, диспозицию vasa recta, различные системы активного транспорта растворов расположенных в восходящей части петли Henle, осмолярность медуллярного интерстиция и, наконец, проницаемость контролируемой AVP собирательного канальца воды и мочи. Этот по-следний фактор фактически основной. Тубулярная жидкость на уровне собирательного канальца одновременно гипотонична и бедна натрием. В антидиуретической ситуации вода реабсорбируется под воздействием AVP на уровне собирательного канальца. Это возрастание проницаемости для воды ткани собирательного канальца позволяет протекать реабсорбции путем простой диффузии значи-тельных количеств воды в условиях существования эффективного трансэпителиального градиента осмотического давления. Эта проницаемость для воды позволяет также выравнивать осмолярность тубулярной жидкости с таковой интерстициальной ткани, которая сама связана с существованием градиента кортикопапиллярной концентрации.
Реабсорбция мочи на уровне медуллярной части собирательного канальца находится отчасти в зависимости от AVP. Реабсорбированная моча также участвует в поддержании гипертоничности медуллярного интерстиция и способствует сохранению градиента кортикопапиллярной концентрации, обеспечивающей двигательной силой реабсорбцию воды.
В патологии все элементы, нарушающие создание градиента кортикопапиллярного градиента почки и проницаемости для воды собирательного канальца, несут ответственность за утрату способности концентрации мочи.

AVP и его рецепторы

Гормон AVP - это нонапептид открытый в 1953 году. Он синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Метод радиомаркировки AVP и применение множества структурных аналогов AVP позволили описать два больших семейства различающихся рецепторами AVP.
· рецепторы типа V1, в которых различают два подтипа : V1a и V1b. Они положительно связаны с активацией фосфолипазы Сb через гетеротримерный G протеин типа aq/a11. Их активация приводит к гидролизу phosphatidyl inositol biphosphanase в inositol triphosphatase и diacylglycerol. Последний активирует протеин-киназы С, а также инозитол-трифосфатазу и вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция ;
· рецепторы типа V2 положительно связаны с аденилциклазой через протеин П типа as. Активация аденил-циклазы приводит к гидролизу ATP в циклическую AMP (AMPc). Она же в свою очередь активирует протеинкиназу А.
Физиологические эффекты ассоциирующие с действием AVP на один из этих субтипов рецепторов проявляются увеличением величины фосфориляции специфических протеинов через активацию про-теин-киназ А, или зависимых от calcium-calmoduline.
Рецепторы V1a участвуют в прессорном эффекте AVP. Они присутствуют на уровне миоцитов сосудов, в ткани печени, центральной нервной системе и многих других тканях. Они также задействованы в агрегации тромбоцитов связанной с AVP. Рецепторы V1b в основном локализуются на антегипофи-зарном уровне и участвуют в выделении ACTH.
Рецепторы типа V2 задействованы в регуляции реабсорбции воды на уровне собирательных канальцев почки. Кроме того, высвобождение фактора VIII и фактора von Willebrand под действием AVP предполагает участие «экстраренального» рецептора фармакологического профиля V2. Фактически dDAVP, пептид аналогичный AVP, не приводит к высвобождению фактора VIII и von Willenbrand у пациентов носителей DIN связанного с мутацией гена AVPR2, при том что это действие сохранено у пациентов носителей мутации AQP2, также как у анефрических пациентов.
Создание животной модели позволило подтвердить роль рецептора V2 при этой форме DINс. В действительности, инсерция у крыс мутации E24X в гене AVPR2 проявляется фактически у носителя этой мутации мужского пола тяжелым фенотипом с нарушением концентрации мочи и гипернатрие-мической дегидратацией, несовместимых с выживанием за пределами первой недели жизни.

Интрацеллюлярные механизмы действия AVP на рецептор V2

Увеличение проницаемости для воды основной клетки собирательного канальца почки зависит от связи AVP с рецептором V2, расположенного на базолатеральной мембране основной клетки на уровне внутренней медуллярной порции собирательного канальца. Рецептор V2 - это полипептид, относящийся к суперсемейству рецепторов связанных с протеинами G. Состоящий из 371 аминокислоты он характеризуется наличием семи гидрофобных трансмембранных a-спиралей вперемежку связанными интра- и экстрацеллюлярными с N-терминальным экстрацеллюлярным домэном и С-терминальным домэном интрацеллюлярным. Связь гормон-рецептор ответственна за активацию аденил-циклазы, вызывающий гидролиз аденозин-трифосфата (АТР) в циклический аденозин монофос-фат (AMP cyclique). Это внутриклеточное возрастание концентрации AMPc, регулируемое действием AMPc-фосфодиестеразы, является в сущности каскадом внутриклеточных событий, включающих ак-тивацию протеин-киназ А и фосфорилирование некоторых протеинов, вызывающих изменение пози-ции микроканальцев субапикального цитоскелета, и приводит к слиянию агрефоров с люминальной мембраной. Эти агрефоры представляют собой интрацитоплазматические везикулы содержащие «canaux a eau» («водяные канальцы») типа аквапорин-2. Их инкорпорация в люминальные мембраны под действием AVP приводит к существенному увеличение проницаемости для воды этих мембран. Фосфориляция остатка serine (2-Amino-3-hydroxypropanoic acid; the L-isomer is one of the amino acids occurring in proteins.) аквапорина-2, локализующегося в позиции 256, под воздействием увеличения интрацитоплазматической концентрации циклической AVP представляется незаменимым элементом в регуляции мембранной экспрессии канальца к воде.
Аквапорин-2 - это полипептид, состоящий из 271 аминокислоты, сформированный из шести трансмембранных домэнов, окруженных частями внутриклеточных N- и C терминалов, состоящих из двух повторений ориентированных на 180О один по отношению к другому. Каналы типа аквапорина-2 вплавляются в люминальную мембрану под действием AVP и возвращаются в цитоплазму при наличии активированной AVP плюс рецептор V2.
Ошибка на одном из этапов этого каскада событий приводит к развитию непроницаемости для воды основных клеток собирательного канальца почки и к нефрогенному сахарному диабету. Речь может идти об :
· отсутствии циркулирующего AVP, ответственного за центральный сахарный диабет ;
· мутации гена AVPR2 ответственного за DIN связанный с Х ;
· мутации гена AQP2, ответственного за аутосомально доминантный или рецессивный DINc, в зависимости от типа мутации.
Следует отметить, что гиперактивность фосфодиестеразы, разрушающей циклический АМР по мере ее выработки, мешающей инсерции агрефоров, была открыта в животной модели на крысах Valtin et al.

Генетика DINc

DINc связанный с мутациями гена AVPR2

Первые генетические исследования позволили Bode et Crawford в 1969 году выдвинуть гипотезу Hopewell. Действительно, они показали, что гаплотип сегрегации региона Xq28 пациентов потомков Hopewell не был похож на таковые, обнаруженные у пациентов из других северо-американских семей, что также было продемонстрировано выявлением многочисленных различных мутаций гена AVPR2 в семьях этого континента.
Клонирование человеческого гена AVPR2 было проведено Birnbauer et al. в 1992 году и исходя из бан-ка геномических экспрессий позволило показать, что ДНК, кодирующая человеческий рецептор V2, состояла из 1163 нуклеотидов, содержащих запись из 1113 нуклеотидов. Первые исследования направленные на идентификацию, на молекулярной базе, аномалий человеческого гена AVPR2 у пациентов с DINc были опубликованы в 1992. Также Rosenthal et al. обнаружили у одного из пациентов делецию гуанозина, которая модифицируя кодон 246 изменяет информацию и приводит к выработке неполноценного протеина в позиции 270. Со времени проведения этих предварительных работ было описано более 150 мутаций гена AVPR, часть из которых рекурентна. Среди этих мутаций можно различать :
· таковые приводящие к появлению неполноценного рецептора, или в связи с нарушением транскрипции в результате делеции или инсерции, или в результате точечных мутаций nonsens ;
· таковые, приводящие к появлению модифицированного рецептора в результате замены нескольких аминокислот, или делеции без нарушения транскрипции, или ошибочной мутации ведущей к замеще-нию одной аминокислоты другой ;
· также были описаны полные делеции гена.
Некоторые из этих мутаций возникают de novo, при том, что другие вписываются в семейный контекст DINс. Эта значительное многообразие описанных мутаций вполне согласуется с редкостью заболевания в соответствие с общим концептом заболевания связанного с Х, летальностью для пациентов мужского пола, но частота которого поддерживается за счет появления новых мутаций. В 2000 Bichet et al. также выявили 82 различных мутации в 117 семьях. Среди них значительное большинство реку-рентных мутаций поражает динуклеотиды CpG подтверждая тем самым, что метилированные динуклеотиды CpG часто становятся объектом мутаций с поражением не более, чем одного основания.
Некоторые из этих мутаций характеризуются в функциональном плане, что позволило аутотентифи-цировать их ответственность за нарушение чувствительности собирательного канальца к AVP. Боль-шинство мутировавших рецепторов нарушают внутриклеточный транспорт и не экспримируются на уровне плазматической мембраны. Другие мутировавшие рецепторы экспримируются на поверхности клетки, но у них нарушены способности распознания AVP или связи с протеином Gsa. И наконец, не-большое количество мутировавших рецепторов не записываются.
Эти исследования позволили уточнить фармакологические основания соответствующие неполному фенотипу заболевания, как это имеет место в отношении мутаций D8N и P322S. У таких пациентов констатируется существенное повышение средней по отношению к норме осмолярности мочи при проведении теста на dDAVP. In vitro функциональный анализ этих рецепторов мутантов показал, что утрата функции была частичной и объяснялась снижением аффинитивности рецепторов к AVP и на-рушением связи с аденил-циклазой. Несмотря на это, эти рецепторы сохраняют определенную способность к выработке циклической AMP после стимуляции AVP.

DINc связаный с мутациями гена AQP2

Полиморфизм видов передачи заболевания и фенотипической экспрессии, в частности, что касается сохранения или нет ответа типа «экстраренального рецептора V2 , с одной стороны, а также представление о действии AVP на уровне основных клеток собирательного канальца, с другой стороны, привело к инкриминации водных каналов типа аквапорин-2. В начале анализ гена AQP2 локализованного в положении 12q13 в семьях пациентов экспримирующих заболевание в форме аутосомально рецессивной, позволило выявить гомозиготные мутации или гетерозиготные композитные. Функциональный анализ этих мутаций был проведен с помощью системы ооцитов Xenope и позволил продемонстрировать, что эта двойная гетероозиготия ответственна за нарушение интрацитоплазматического транспорта мутировавших каналов, которые «задерживаются» в эндоплазмати-ческом ретикулуме. Недавно было показано, что мутации гена AQP2 способны проявляться по типу аутосомально доминатного наследования, как это имеет место для мутанта E258 K.
Эти работы были проведены, чтобы понять эту разницу вида экспрессии в зависимости от типа мутации en cause. Они показали, что в нормальном состоянии водяные каналы аквапоринов-2 образуют, как и другие аквапорины, тетрамеры в процессе интрацитоплазматического созревания в эндоплазматическом ретикулуме, затем аппарате Golgi, до формирования везикул (или агрефор), которые инкорпорируются в клеточную мембрану и увеличивают проницаемость для воды. Наличие мутации в гомозиготном состоянии или двойной гетерозиготности в случае рецессивной передачи препятствует этой олигомеризации, протеины оказываются при этом «заперты» в эндоплазматическом ретикулуму и затем деградируют в протеасомы.
При аутосомально доминантной форме мутация одного из аллелей гена AQP2 нет препятствия формированию тетрамеров с протеином аквапорином-2 дикарем (нелюдимым) «sauvage», также присутствующим. И в то же время было показано, что протеиновый комплекс, образованный с мутантным аквапорином-2, при этом задерживается в аппарате Golgi будучи не в состоянии быть инкорпорированным в клеточные мембраны. Этот феномен блокады интрацеллюлярного трафика, мешает инкорпорации достаточных количеств аквапорина-2 «sauvage» в плазматическую мембрану. Речь идет о примере доминантного заболевания, когда утрата функции связана с нарушением интра-целлюлярного трафика протеина «sauvage», а не отсутствие функции, как таковой.

Клинические и биологические признаки

Классическое выражение заболевания, какое бы оно не было по форме, довольно раннее, диагноз ус-танавливается часто в течение первых трех месяцев. В то же время, наиболее типичные признаки, интенсивная жажда и полиурия бывает трудно обнаружить в первые недели жизни. Диагноз часто ставится при наличии менее специфичных признаков связанных с отрицательным водным балансом та-кими как : плохой набор веса, анорексия, febricule, запоры, раздражительность. Часто отмечается особая притягательность к воде. Эта картина полиурополидипсии может также маскироваться в случае материнского кормления грудью по причине слабого осмотического давления материнского моло-ка. Также можно иногда выявить гидрамнион.
Часто диагноз ставится во связи с острой гипернатриемической дегидратацией, связанной с увели-чением эктраренальных потерь (диарея, рвота). Она может вызывать и нейрологические осложнения. Хотя и не классическая, недавно была описана вариабельность внутрисемейной фенотипической экс-прессии, четкое объяснение которой еще требуется установить, в случае связанном с мутацией R137H AVPR2.

Диагностика

В начале проводится диагностика нарушений способности концентрации мочи, какого бы то ни было происхождения, центральной или периферической, и исключение первичной полидипсии.

Дифференциальная диагностика
Прежде всего необходимо исключить другие нефрологические аномалии, которые могут осложниться из-за нарушения концентрации мочи. Они многочисленны. Эхография почек и изучение гломерулярной фильтрации позволяет легко исключить почечную гиполазию или хроническую тубулоинтерстициальную патологию. Также биологические анализы плазмы и мочи должны помочь исклю-чить другие причины тубулопатий раннего проявления : синдром Bartter, тубулярный дистальный ацидоз, синдром Fanconi любой причины, дрепаноцитоз. Исключаются также ситуации гиперкальцие-мии, гипокалиемии, некоторых интоксикаций (литием, амфотерицином В).
Нужно помнить, что некоторые редкие формы центрального сахарного диабета, связаные с гомозиготной мутацией гена вазопрессина, могут иметь раннее проявление. Дифференциальная диагностика может быть проведена, с одной стороны, путем определения в плазме AVP, которая снижена в случа-ях центральных сахарных диабетов и, с другой стороны, с помощью реакции на лечение dDAVP.

Позитивная диагностика

Простые биологические тесты. Основываясь на простых анализах, таких как натриемия, осмолярность плазмы можно установить, что:
· натриемия более 145 mmol/l, ассоциированная с осмолярностью плазмы выше 295 mosm/kg воды и с осмолярностью мочи менее 300 mosm/kg воды, указывает на наличие нарушения концентрации мочи и позволяет исключить первичную полидипсию. В этих случаях нет показаний к проведению тес-та на ограничение жидкости, но есть необходимость в тесте концетрации мочи с помощью dDAVP для уточнения уровня нарушения концентрации ;
· натриемия менее 145 mmol/l, ассоциированная с осмолярностью плазмы менее 295 mosmol/kg и осмолярностью мочи выше или равной по значению способности максимальной концетрации мочи для данного возраста, позволяет исключить нарушение концентрации мочи не проводя теста на огра-ничение жидкости.
· натриемия и нормальная осмолярность плазмы, ассоциирующие с пониженной осмолярностью мочи не позволяют делать заключения. Тест на ограничение жидкости при этом необходим диагно-стически.

Тест на ограничение жидкости. Он должен проводится при строгих условиях наблюдения во избежании получения инцидента дегидратации. Его следует проводить в течение дня в госпитальных условиях, убедившись перед началом теста в том, что ребенок нормально гидратирован. Клиническое наблюдение включает почасовое определение веса, состояние волемии (пульс, артериальное давле-ние), величину жажды. При каждом мочеиспускании проводится определение натриемии, осмолярности крови и мочи. Попытка должна быть прекращена, если потеря веса достигает 5% от веса тела, если натриемия достигает значений 150 mmol/l или, если осмолярность плазмы поднимается до зна-чений 310 mosmol/kg. В случае нефрогенного сахарного диабета «полного», осмолярность мочи остается менее 300 mosmol/kg, даже в конце теста. Хотя и не имеющая значения для диагностики может быть введена доза AVP во время или в конце теста. В случае DINc доза AVP в плазме увеличивается в норме и параллельно с увеличением осмолярности плазмы.

Тест на dDAVP. После подтверждения диагноза нарушения концентрации мочи , введение dDAVP пептида агониста рецептора V2 позволяет уточнить происхождение центральное или периферическое. Этот тест должен также быть предметом тщательного наблюдения. В условиях нормальной гидратильности ребенок должен быть взвешен до начала теста и все поступления воды должны быть сво-бодны, но измерены. После введения dDVAP ребенок взвешивается каждые два часа и на каждой микции проводится измерение осмолярности мочи. Прибавка в весе более 2,5% от веса тела должна заставить прекратить поступление жидкости. У пациентов пораженных DINc введение dDVAP не сни-жает диуреза и осмолярность мочи остается ниже 300 mosmol/kg. И наоборот, у пациентов, поражен-ных сахарным диабетом центрального происхождения, введение dDVAP вызывает резкое изменение диуреза и явное увеличение осмолярности мочи. В этих случаях, если поступление жидкости не строго ограничивается, то возникает существенный риск водной интокискации с гипонатриемией.
Тест на dDVAP также интересен для дифференцирования форм DINc, связанных с утратой функции рецептора V2 от таковых, связанных с аномалиями аквапорина-2. Фактически, в случаях мутации гена AVPR2 констатируется неповышение осмолярности мочи, с одной стороны, неувеличения выработки факторов VIII и Willebrand, с другой стороны, что означает отсутствие реакции по типу «экстраре-нального V2». У женщин переносчиков мутации увеличение осмолярности мочи и выработки этих факторов коагуляции обычно выявляются на среднем уровне. И наоборот, в случаях мутаций гена AQP2, ответственного за доминантную или рецессивную экспрессию заболевания, не отмечается увеличения осмолярности мочи, но выработка факторов VIII и Willebrand сохраняется.

Клинические формы

При форме, связанной с Х, возможно менее тяжелое клиническое проявление. Это наблюдается у пациентов мужского пола : эти дети дают менее значительную полиурию, чем при классических формах, без существенной задержки их развития. Некоторые женщины переносчики могут равным образом давать существенную клиническую симптоматологию, иногда с ранним и относительно тяжелым проявлением, при том что другие остаются асимптоматичными. Следует однако предполагать этот диагноз у пациентки с проявлением картины DINc. Инактивация хромосомного Х носителя нормального аллеля гена, кодирующего рецептор V2 , отвечает за клиническое проявление у этих симптоматических девочек, но точный механизм этого пока не установлен.

Лечение

К настоящему времени лечение DINc остается симптоматичным. Иногда деликатным в первые недели жизни. Цель состоит в предупреждении хронической дегидратации и эпизодов острой дегидратации у детей, потребности в жидкости которых могут значительно превышать 250 ml/kg в день, что может потребовать создания продолжительного энтерального поступления. Классически необходимое количество жидкости (V) подсчитывается по формуле : V = экстраренальные потери + QOsm/UOsm , где QOsm представляет осмотическая нагрузка режима, а Uosm среднюю осмолярность мочи (предполагаемой 60 mOsm/kg в ситуации DINc).

Диетическое
С целью ограничения обязательного исключения воды контролируется осмолярность получаемого пи-тания. Ее подсчитывают по формуле : Qosm = (Na (mmol/l) + K (mmol/l) x 2 + белок (g) x 4 + phosohore (mg)/31.
Классически поступление натрия составляет 1 mmol/kg в день, а поступление белка от 2 до 3 g/kg в день. В первые месяцы жизни материнское молоко вероятно идеально.

Дируретики
Тиазиды, как и гидрохлортиазиды широко применяются. Их ингибирующее действие на реабсорбцию натрия на уровне дистального огибающего канальца приводит к снижению внутриклеточного объема. За этим следует снижение гломерулярной фильтрации, повышение проксимальной реабсорбции натрия и воды, снижается также тубулярный дистальный ток мочи и диуреза. Гидротиазиды применяются в дозе 2 - 4 mg/kg в день за два приема. Необходимо возмещение калия в связи с его гипокалиемическим эффектом. Ассоциация с диуретиком типа амилорида, эффект которого дополнительный, позволяет ограничить риск гипокалиемии. Он применяется в дозе 20 mg/1,73 m2 в день за два приема.

Ингибиторы синтеза простагландинов
Наиболее распространен индометацин. Он вызывает снижение дебита гломерулярной фильтрации и стимуляцию проксимальной реабсорбции натрия. Это позволяет также уменьшить тубулярно дис-тальный ток мочи и существенное снижение диуреза. Доза, с которой начинается лечение, составляет 0,5 mg/kg/ в день затем она может прогрессивно увеличиваться достигая 3 mg/kg/ в день, в зависи-мости от эволюции диуреза и потребности в жидкости. Вторичные эффекты, оказываемые на пище-варительный тракт классические, и могут иногда стать притивопоказанием к применению. Гематологический контроль, наблюдение за функцией почек и поведением трансаминаз также необходимы.
Применение ингибиторов циклооксигеназы также было недавно описано с результатами, представляющими интерес, но в настоящее время точечными. Также при некоторых формах мутации AVPR2, ответственных за неполный фенотип, характеризующийся частично сохраненной чувствительностью к AVP, применение AVP в ассоциации с тиазидом может дать хорошие результаты.

Терапевтические перспективы

Существуют специфические терапевтические перспективы. Это в частности касается некоторых мутантных форм AVPR2 задержанных в эндоплазматическом ретикулуме, в отношении которых удалось показать in vitro, что инкубация клеток экспримирующих эти мутированные рецепторы с лигандом анатгонистом непептидным рецептора V2 позволяет восстановить мембранную экспрессию этих ре-цепторов. Однажды на плазматической мембране эти мутированные рецепторы после элиминации антагониста путем простого промывания могут быть активированы с помощью AVP и также быть индуцированы к выработке циклического AMP. Основная гипотеза состоит в том, что мутация гена AVPR2, сохраняющаяся в этом случае, не ответственна за отсутствие функции мутировавшего рецептора, но прежде всего нарушает его внутриклеточный трафик. Лиганд антагонист непептидный, способный войти в клетку благодаря своим химическим свойствам, будет играть роль молекулы chaperonne. Таковая связываясь с мутировавшим рецептором позволит стабилизацию комплекса в конформации разрешающей ее выход из эндоплазматического ретикулума и продолжение созревания и движения по адресу мембранного рецептора. Возможны и другие механизмы, но их требуется изучить.
Лиганды антагонисты непептидные рецептора V2 в настоящее время пребывают в стадии изучения, что должно помочь довольно скоро in vivo подтвердить концепт восстановления функции, безусловно при условии, что ее продолжительность полужизни довольно короткая и, что их применение эффективно по этим показаниям в относительно слабых концентрациях. Совсем недавно также было показа-но на модели на животных, на крысах носителей мутаната AVPR2, характеризующегося наличием ко-дона преждевременной остановки , что аминогликозиды по своему специфическому действию на транскрипцию этой категории мутантов, могли вызвать мембранную экспрессию мутировавшего ре-цептора V2 и, в определенной степени, реакцию на AVP. В отношении мутантов аквапорина-2 анало-гичные работы были проведены с помощью молекул-chaperonnes типа глицерола, позволяющие предположить, что этот тип терапевтической стратегии может быть также применен, по крайней мере, теоретически, в некоторых случаях.

Заключение

DINc - это редкая патология, в отношении которой прогресс достигнутый в течение последних десяти лет позволил получить более продвинутое предсталвение о причинных патофизиологических механизмах. Также как и данные молекулярной биологии дали возможность точно дифференцировать в основе лежащие аномалии молекулярного строения различных форм DINc, которые связаны с Х. Очень важно отметить, что эти новые познания определенно имеют диагностическое значение, но они также позволяют понять различные механизмы, ответственные за утрату функции как рецептором V2, так и аквапорином-2. В продолжении этих работ кажется улучшаться и терапевтические методы, так как в частности в отношении мутированного V2, недавно полученные данные указывают на возмож-ность восстановления функции некоторых рецепторов с помощью молекул chaperonnes.

Источник: D. Morin, A.L. Delenne, A. Kervran/ Diabete insipide nephrogenique congenital/ Archives de pediatrie. 12 (2005) 59-66

Перевод с французского – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного медуниверситета, г.Архангельск


 




наверх




ООО "Флогистон-МЕД"
E-mail:info@flogiston-med.ru
Телефон/Факс: (495) 651-07-15, 651-07-24 многоканальный

  популярно о медицине  Рейтинг@Mail.ru   Rambler's Top100   Поддержка сайта - студия Медафарм