Поиск 


на главную страницу

напишите нам

о компании
медоборудование
статьи
контакты
каталог ссылок



медоборудование
прайс-лист
медоборудование

  Статьи >> Кардиология





Гастроэнтерология





Кардиология





Педиатрия





Терапия





УЗ диагностика





Эндоскопия




Лечение атеросклероза антигиперлипидемическими средствами

В. Р. Мкртчян, кандидат медицинсетх наук

Из всех известных механизмов патогенеза атеросклероза наилучшим образом изучены нарушения липидного обмена. Несмотря на важность и обилие других факторов, влияющих на формирование атеросклеротических бляшек, в понятии большинства врачей лечение атеросклероза сегодня ассоциируется именно с антигиперлипидемической терапией.

Однако, прежде чем использовать гиполипидемические средства, следует хорошо ориентироваться в имеющихся методах определения липидов и липопротеидов крови и типах нарушений липидного и липопротеидного обмена. Следует отметить, что сейчас есть возможность определять уровень не только общего холестерина крови (ОХС), но и холестерина ЛПВП (ХС ЛПВП), и холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП), что позволяет выявить соотношение количества атерогенного холестерина (ХС) и антиатерогенного. А. Н. Климов предложил коэффициент атерогенности, который рассчитывается на основании определения ОХС и ХС ЛПВП, он равен:


ОХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП

Идеален этот коэффициенту новорожденных (не более единицы), у здоровых мужчин 20-30 лет он не должен превышать 2,5 ед.; у женщин того же возраста - 2,2 ед. У мужчин в возрасте 40-60 лет норма - 3-3,5 ед. У больных, страдающих ишемической болезнью, он превышает 4 ед. Значение от 3,5 до 4 ед. указывает на склонность к атеросклерозу.

Кроме того, сегодня определяют и апопротеиновый состав крови и для оценки склонности к атеросклерозу используют соотношение апо В в сыворотке крови к апо А. В норме оно не должно превышать 1. Если оно больше 1, то это свидетельствует об атерогенном соотношении; при коэффициенте меньше 1 липопротеидная функция считается нормальной.

Необходимо определять и содержание триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, их повышение также свидетельствует о склонности к атеросклерозу.

Предлагается рассчитывать и содержание ХС ЛПОНП, оно равно одной пятой от общего количества ТГ (ТГ/5). ХС ЛПНП рассчитывается по формуле: ХС ЛПНП = ОХС - (ХС ЛПВП +ХС ЛПОНП).

Могут быть случаи, когда при наличии выраженного атеросклеретического процесса и ишемической болезни содержание липидов, липопротеидов, апопротеидов величины коэффициентов не выходят за пределы нормы. Ведь атерогенная ситуация зависит и от наличия модифицированных форм липопротеидов, и от состояния проницаемости сосудистой стенки. Поэтому нормальное содержание липидов крови не означает отсутствия атеросклероза.

За гиперхолестеринемию принимают значения ОХС > 5 ммоль/л, ХС ЛПНП > 3 ммоль/л, ХС ЛПВП< 1 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, ЛП/а/ < 30 мг/дл, за гипертриглицеридемию >1,7 ммоль/л.
В 1967 г. Фредриксон, Леви и Лис ввели классификацию гиперлипидемий, которая в несколько переработанном виде была принята ВОЗ. Согласно этой классификации, выделяют следующие типы гиперлипидемии:

I тип - гиперхиломикронемия; характеризуется повышенным содержанием хиломикронов (ХМ), при стоянии 14-18 ч. плазма становится мутной, над ней всплывает сливкообразный слой. Содержание ТГ при этом резко повышено, ОХС в пределах нормы или слегка повышен. При электрофорезе ХМ остаются на старте.

Причиной липидемии данного типа чаще всего является недостаток или полное отсутствие липопротеидлипазы, расщепляющей ХМ. Клинические проявления отмечаются в детском возрасте. Это гепатоспленомегалия, внезапные приступы абдоминальной колики, явления панкреатита. При повышении ТГ (до 17 ммоль/л) появляются эруптивные ксантомы. При этом типе не развивается атеросклероз и не встречается ИБС.

II тип - гипербета-липопротеидемия.
Тип II а характеризуется повышенным содержанием ХС плазмы, ХС ЛПНП, нормальным содержанием ТГ и ЛПОНП. Тип IIб - повышенным содержанием ХС плазмы, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ и ЛПОНП; уровень ХС в крови при этом может повышаться до 7,15-13 ммоль/л у гетерозиготных больных и выше 13 ммоль/л у гомозиготных. Одновременно наблюдается увеличение апо В.

Наследственные формы гиперлипидемии этого типа могут быть обусловлены отсутствием (у гомозиготов) или дефектом (у гетерозиготов) специфических В-Е-рецепторов, повышением синтеза апо В. Наследственные (семейные) формы II типа встречаются довольно редко: гетерозиготные - один из 500 человек, гомозиготные - один из миллиона.
Спорадические формы II типа возникают на фоне каких-то условий внешней среды, ведущих к гиперпродукции апо В, образованию модифицированных форм ЛПНП или продуктов их деградации с пониженным сродством с В-Е-рецепторами. В этом случае число самих рецепторов может оставаться нормальным. Спорадические формы встречаются наиболее часто - у 5-10 человек из 100. При II типе рано развивается атеросклероз, преимущественно коронарных артерий, появляются сухожильные или бугорчатые ксантомы.

III тип - дисбеталипопротеидемия или "флотирующая бета-ГЛП" по ВОЗ.
Отмечается повышенное содержание (бета-ЛПОНП (избыток ремнантов ХМ и ЛППП). Эти формы обогащены холестерином и обеднены ТГ. В крови наблюдаются высокое содержание ТГ, повышенное содержание ХС в плазме ХСЛПНП остается нормальным. Плазма при стоянии мутная, всплывает слой ХМ. Этот тип также может быть генетически обусловленным: так, изменение в спектре апо Е - отсутствие изоформы апо ЕЗ - рассматривают как генетический маркер III типа. Формирование этого типа может быть обусловлено и повышенным образованием ремнантных форм ХМ и ЛППП из-за влияния факторов внешней среды. Встречается он редко, преимущественно у взрослых. Среди лиц с высоким содержанием ХС и ТГ обнаруживается в одном случае из 100. Атеросклерозом при III типе поражаются многие артерии. Наряду с ИБС наблюдается атеросклероз периферических артерий. Характерны плоские ксантомы: оранжевые или желтые отложения в складках ладоней, бугорчато-эруптивные и бугорчатые ксантомы в области локтевых, коленных суставов, ягодиц. Часто наблюдается нарушение толерантности к углеводам.

IV тип - гиперпребета-липопротеидемия.
Для него характерно повышенное содержание ТГ и ЛПОНП. Уровень ХС в плазме может быть нормальным или слегка повышенным, ХС ЛПНП остается нормальным. Может быть обусловлен как наследственными,так и другими факторами, которые приводят в одном варианте к повышению образования ТГ и ЛПОНП в печени без существенного нарушения катаболизма, в другом - к нарушению катаболизма ЛПОНП из-за нарушений их апопротеинового состава или из-за снижения активности липопротеидлипазы. Перечисленные механизмы могут сочетаться. Распространенность этого типа варьирует в разных популяциях от 3 до 26% от общего количества обследованных. При IV типе поражаются и коронарные, и периферические артерии. Образуются эруптивные ксантомы, которые исчезают при снижении содержания ТГ в плазме. Атеросклероз развивается медленнее, чем при II и III типах у взрослых и пожилых людей. Часто сочетается с диабетом и ожирением.

V тип. Гиперхиломикронемия и гиперпребеталипопротеидемия.
В крови определяется повышенное содержание ХМ и ЛПОНП, слабо повышен уровень ХС плазмы при нормальном уровне ХС ЛПНП. При стоянии плазмы всплывает сливкообразный слой ХМ, инфрантант остается мутным. Этот тип также может быть обусловлен и наследственными, и другими причинами, которые приводят к нарушению катаболизма ХМ и ЛПОНП, т. е. нарушаются превращения и экзогенных, и эндогенных ТГ. Может отмечаться и повышенный синтез ХМ и ЛПОНП. Встречается в редких, практически единичных случаях. При нем снижается толерантность к жирам и углеводам. В клинической картине на первый план выступают увеличение печени, селезенки, внезапные приступы абдоминальной колики, явления панкреатита. Часто отмечается сахарный диабет. Появляются эруптивные ксантомы. Поражения сердечно-сосудистой системы не являются ведущими.

Из приведенной классификации видно, что в ней никак не учтен уровень ЛПВП, хотя их содержание, безусловно, важно для атерогенеза.
Сегодня правильнее было бы говорить не о типах гиперлипидемий, а о типах дислипопротеидемий, учитывающих все возможные варианты нарушений в составе липопротеидов. Среди них атерогенной является гипоальфолипопротеидемия, при которой снижается уровень ЛПВП. Самостоятельно она встречается редко, чаще в сочетании с повышенным уровнем апо В содержащих липопротеидов.
Лечение проводится, как правило, в тех случаях, когда повышенное содержание ХС или ТГ подтвержу повторными исследованиями их держания в плазме крови при не статочной эффективности диетотерапии и мероприятий, направленных на нормализацию массы тела.
Следует помнить, что гиполипидесческие средства не относят к группе препаратов немедленного действия, как правило, для эффективной терапии требуется их длительное, практически постоянное, применение. Поэтому при назначении данных групп препаратов следует прежде всего задуматься, какого эффекта у конкретного больного можно ожидать от их применения. При выборе тактики терапии определяют факторы риска сердечно сосудистых заболеваний и риск развития сосудистых осложнений.
Назначаются гиполипидемические средства дифференцированно, в зависимости от типа дислипопротеинемий. Пока нет препаратов, которые можно было бы назначать при любом типе заболевания. Поэтому рациональный выбор зависит от правильности диагностики и информированности врача-специалиста.

Назначают терапию, как правило, одним из гиполипидемических средств, при необходимости их комбинируют в зависимости от целесообразности сочетания их механизмов действия и, не менее важно, возможного синергизма побочного действия.
Применяемые сегодня средства, направленные на нормализацию липидного обмена, можно разделить на энтеросорбенты, статины, пробукол, фибраты, никотиновую кислоту. Кроме того, препараты полиненасыщенных жирных кислот и рыбьего жира хотя их и не относят к гиполипидемическим средствам, а также эссенциальные фосфолипиды.
Группу энтеросорбентов составляют холестирамин, колестипол, ryapем. Препараты действуют в кишечнике, всасываясь в кровь, в связи с чем применение считается относительно безопасным. Являясь ионообменными смолами, препараты данной группы связывают желчные кислоты в кишечнике в комплексы, которые не способны адсорбироваться из кишечника и выводятся с фекалиями.

В результате обратное всасывание желчных кислот из кишечника затруднено, в печень их попадает значительно меньше и возникает потребность синтеза новых порций желчных кислот, для которого требуется ХС; для получения его клетка увеличивает число белковых рецепторов, захватывающих ЛПНП из крови, таким образом, уровень атерогенного ХС в плазме крови снижается. Если учесть, что реабсорбция желчных кислот необходима для абсорбции из кишечника ХС, то сокращение их обратного всасывания приводит и к уменьшению абсорбции пищевого ХС.
Однако следует учитывать, что в организме может возрасти скорость синтеза своего эндогенного ХС, что может снизить эффект энтеросорбентов.

Препараты данной группы могут значительно повышать уровень ТГ в плазме. Содержание ЛПВП остается неизменным. Приведенная группа препаратов может применяться для снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП, как правило, при гиперлипидемии IIа типа. Если же у больных гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией, то их необходимо комбинировать со средствами, снижающими уровень ТГ.
В принципе энтеросорбенты можно сочетать со всеми другими классами гиполипидемических средств, иногда не столько из-за неэффективности монотерапии, сколько для уменьшения побочных действий других групп препаратов, которые в комбинации применяются в меньших дозах, чем при монотерапии. Доза энтеросорбентов при комбинированной терапии также должна быть значительно меньше, чем при монотерапии.

Холестирамин (квестран, кванталан) - хлоридная соль основной анионобменной смолы, выпускается в пакетах по 4 г, принимается в смешанном с соками или другой жидкостью состоянии до или во время еды 2-3 раза в день. Суточная доза - от 8 до 24 г, реже 32 г, при комбинированной терапии - 8 г в сутки.

Из побочных эффектов чаще наблюдаются запоры, диарея, тошнота, понос, метеоризм. Чтобы избежать этих явлений, дозу препарата наращивают медленно. Препараты данной группы могут снижать абсорбцию других лекарственных препаратов из кишечника, например ухудшается усвояемость непрямых антикоагулянтов, дигоксина, бетаадреноблокаторов, тиазидных диуретиков, в связи с чем данные препараты рекомендуется применять не одновременно с энтеросорбентами, а лишь за 1 час до или через 4 часа после их приема.

Колестипол или колестид выпускается в пакетах по 5 г, назначается так же, как холестирамин, но его суточная доза составляет от 5 до 30 г в сутки, при комбинированной терапии -10 г в сутки.

Гуарем содержит 5 г хьюаровой смолы - гелеобразующего волокна - и обладает всеми свойствами энтеросорбентов. Однако в связи с тем, что основным свойством препарата считается способность снижать всасывание углеводов, применяется он главным образом в эндокринологической практике для лечения сахарного диабета и ожирения. Суточная доза при лечении сахарного диабета и ожирения -15 г в сутки, один пакет 3 раза в день во время еды, при гиперхолестеринемии - 10-25 г в сутки, по одному пакету 2-5 раз в день во время еды с достаточным количеством жидкости во избежание побочных эффектов. В первую неделю рекомендуется по 1/2 пакета на прием.

К группе статинов или ингибиторов ГМГ-Со А-редуктазы относятся такие препараты, как ловастатин или мевакор, симвастатин или зокор, правастатин или липостат, флювастатин или лескол, аторвастатин или липримар. Эта группа препаратов получена из плесени и представляет собой антибактериальные средства, среди которых только флювастатин и аторвастатин не являются производными грибковых метаболитов. Это синтетические препараты.

Препараты данной группы инактивируют ключевой фермент синтеза эндогенного ХС ГМГ-Со А-редуктазу главным образом в печени. Снижение синтеза ХС в печени приводит к повышению потребления его из крови, для чего клетка начинает синтезировать большое число В-Е-рецепторов, которые захватывают из плазмы крови как ЛПНП, так и ЛПОНП.
Следует подчеркнуть, что эффект статинов реализуется главным образом в клетках печени, так как лишь около 5% препаратов попадает в общий кровоток и контактирует с внепеченочными клетками.

Препараты данной группы на сегодняшний день являются наиболее сильнодействующими средствами, снижающими ХС. Однако они в значительно меньшей степени снижают и уровень ТГ крови, а также повышают содержание ЛПВП, хотя данный эффект присущ правастатину в значительно меньшей степени, чем другим статинам. Всем препаратам присущ дозозависимый эффект. Именно эта группа препаратов позволяет не только предотвратить прогрессирование роста бляшек, но и вызвать их регресс, по данным коронарографии, при длительном применении.

В последнее время установлено, что статины способны подавлять миграцию и пролиферациию гладкомышечных клеток в ответ на повреждение эндотелия, причем этот эффект менее выражен у правастатина. Гиполипидемический эффект сопровождается улучшением эндотелиальной функции, уменьшением склонности артерий к спазмам.
Следует отметить не высокую частоту, а большое разнообразие побочных эффектов при применении статинов. Так, действие на печень проявляется повышением уровня трансаминаз крови, причем допускается их значительное повышение. И лишь когда трансаминаз крови станет более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, терапию прекращают или уменьшают дозу. При отмене препаратов уровень трансаминаз крови довольно быстро нормализуется. При приеме статинов возможно и повышение билирубина крови. Влияние на мышечную систему проявляется повышением уровня КФК крови. Назначение данной группы препаратов возможно при исходном повышении уровня КФК в крови не более чем на 20% от нормального уровня.

В процессе лечения допускается не более чем трехкратное повышение его. В более тяжелых случаях наблюдаются клинические проявления в виде повышения чувствительности, болезненности и слабости в мышцах. Поэтому при назначении статинов должен определяться исходный уровень КФК и других трансаминаз крови и проводиться их обязательный контроль в процессе лечения. Возможно также появление тошноты, рвоты, болей в животе, метеоризма, расстройств сна, головной боли, в редких случаях развитие почечной недостаточности.

Препараты данной группы следует осторожно комбинировать с антикоагулянтами непрямого действия из-за возможного усиления их эффекта. При совместном применении статинов с иммунодепрессантами (циклоспорином) особенно велика вероятность поражения мышечной системы, что имеет практическое значение после трансплантации сердца. Статины вступают во взаимодействие и не сочетаются с некоторыми антибактериальными средствами: эритромицином, рифампицином. Их рекомендуется отменять при острых инфекционных заболеваниях, перед оперативным лечением, при тяжелых травмах.

В комбинированной терапии безопасно сочетание с энтеросорбентами; при комбинации с никотиновой кислотой и особенно с фибратами значительно возрастает риск мышечных повреждений, вплоть до случаев распада мышц с появлением миоглобина в моче и развитием острой почечной недостаточности.
Мевакор (генерики - медостатин, ловастерол, ровакор, холетар) - активное вещество ловастатин - выпускается в таблетках по 0,02 г и 0,04 г. Начальная доза составляет 20 мг однократно во время ужина. Дальнейшее увеличение дозы возможно не ранее чем через 4 недели; суточную дозу можно максимально увеличить до 80 мг в сутки. При назначении мевакора в дозе 40 мг кратность приема может быть увеличена до двух раз (за завтраком и ужином), а при приеме 80 мг двукратный прием обязателен.

При комбинированной терапии с иммунодепрессантами максимальная доза мевакора - 20 мг в сутки, при выраженных нарушениях функции почек - не более 20 мг.
Зокор (генерики - вазилип, веросимвастатин, симвакард, симвор, симгал, симло, симвастол) - активное вещество симвастатин выпускается в таблетках по 0,005; 0,01; 0,02 и 0,04 г. Наиболее эффективен в половинных дозах от доз мевакора. Начинают с 10 мг однократно вечером, максимальная суточная доза составляет 40 мг вечером.

Доза увеличивается не ранее чем через каждые 4 недели после начала терапии.
Паравастатин (липостат, правахол ) выпускается в таблетках по 0,04 г. Начинают с дозы 10 мг в сутки, максимальная суточная доза - 40 мг в сутки однократно вечером.
Флювастатин натрия (лескол) капсулы по 0,02 г и 0,04 г. Назначают при монотерапии по 20-40 мг в сутки один раз вечером. Особенностью данного препарата является то, что, по результатам некоторых исследований, он снижает и уровень ЛП(а). Аторвастатин (Липримар) назначается в дозе 10-80 мг один раз в день. Период полувыведения его составляет 12 ч в отличие от других статинов, период полувыведения которых не превышает 2 ч.

Пробукол выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 г или 0,50 г различными фирмами под названиями пробукол, липомал, лурселл, лорелко, фенбутол. Несмотря на то, что пробукол применяется достаточно давно, его свойства продолжают изучать. Сегодня можно утверждать, что этот препарат несколько снижает содержание ХС ЛПНП, выражение снижает содержание ЛПВП, не влияет на уровень ТГ и ЛПОНП, угнетает абсорбцию ХС из кишечника, а также ранние стадии синтеза эндогенного ХС и, кроме того, обладает антиоксидантными свойствами, что позволяет предотвратить развитие атеросклеротических бляшек на ранних стадиях.

Считается, что пробукол активирует нерецепторный путь захвата ЛПНП из крови и именно поэтому способен снижать уровень ХС крови даже у больных с семейной гомозиготной формой гиперхолестеринемии. Пробукол включается в частицы ЛПНП, изменяет их свойства, облегчая их нерецепторный захват. Известно, что ХС выводится из клеток органов и тканей ЛПВП и переносится ими в печень. В клетки печени ЛПВП могут проникнуть через рецепторы благодаря наличию апо Е.

Одновременно таким путем в печень проникает сравнительно небольшое количество ЛПВП. Поэтому ХС из ЛПВП переносится на ЛППП благодаря наличию специального белка - переносчика эфиров ХС. Этот транспортный протеин в обмен на ХС забирает у ЛППП ТГ и переносит их на ЛПВП. ХС, попавший в ЛППП, благодаря наличию в них большого количества апо Е попадает с ЛППП в печень и там используется для образования желчных кислот.

Следует подчеркнуть, что транспортный протеин может переносить эфиры ХС в обмен на ТГ не только на ЛППП, но и на ЛПНП и ЛПОНП, т. е. транспортный протеин переносит эфиры ХС в обмен на переносимые в обратном направлении ТГ не только с апо А на апо Е, но и на апо В содержащие липопротеиды.

Пробукол увеличивает содержание транспортного протеина в крови, чем способствует обратному транспорту ХС из клеток в печень. Этот эффект проявляется даже несмотря на то, что содержание самих ЛПВП от приема пробукола снижается. Причем оказалось, что наличие ксантом кожи и сухожильных ксантом у больных с семейной гиперхолестеринемией напрямую связано с уровнем ХС ЛПВП: чем ниже содержание ХС ЛПВП от приема пробукола, тем меньше выражены проявления ксантоматоза.

К сожалению, в литературе нет четкого описания механизмов снижения синтеза ХС и снижения всасывания его из кишечника под влиянием пробукола, которые приведены как эффекты, свойственные данному препарату, в большинстве справочной литературы.
Антиоксидантная активность пробукола сводится к тому, что он уменьшает способность ЛПНП окисляться и, уменьшая количество окисленных липопротеидов, приводит к уменьшению токсического воздействия их на эндо-телиальный слой, а следовательно к снижению выделения ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию гладкомышечных клеток, снижению активации функции тромбоцитов. Известно, что окисленные ЛПНП проявляют значительно более выраженные атерогенные свойства, чем нативные ЛПНП.

В настоящее время нет ясности, что же приводит к наиболее выраженному антиатерогенному действию пробукола - его гиполипидемические свойства или антиоксидантное действие.

Применяется пробукол в дозе 1000 мг в сутки по 500 мг два раза в день во время еды. В последнее время превышать эту дозу не рекомендуют, хотя в литературе есть указания на возможность "ускользания" гипохолестеринемического эффекта при приеме его более двух лет и возможного увеличения дозы пробукола в данном случае до 1,5 г в сутки. Эффект препарата проявляется не ранее чем через 2 месяца после начала приема, при его отмене действие препарата сохраняется до 6 месяцев.

Пробукол является сравнительно слабым гиполипидемическим средством, влияющим преимущественно на ЛПНП, рекомендуется больным IIа типом гиперлипидемии, особенно при наличии ксантом. Препарат не назначают больным с исходно низким уровнем ЛПВП. Так как механизм действия пробукола абсолютно отличается от механизма действия других гиполипидемических средств и сам препарат обладает антиоксидантным действием, возможна комбинация его практически со всеми гиполипидемическими средствами.

Препарат вызывает увеличение интервала QT электрокардиограммы, поэтому его можно назначать лишь больным с исходно нормальным QT и проводить контроль ЭКГ на протяжении лечения. В связи с этим его нельзя назначать больным с желудочковыми аритмиями (пароксизмальными желудочковыми тахикардиями, частой желудочковой экстрасистолией), частыми эпизодами ишемии, угрожаемыми возникновением желудочковых нарушений ритма, при остром или недавно перенесенном инфаркте миокарда. Пробукол не рекомендуют применять со средствами, способными удлинять интервал ОТ, в частности с амиодароном. Не рекомендуют применять его с антидепрессантами. Среди других побочных действий пробукола могут быть метеоризм, диарея, тошнота, боли в животе, редко головокружение.

Никотиновая кислота, или витамин РР, выпускается в порошках и таблетках по 0,05 г. В нашей стране применяются такие препараты никотиновой кислоты, как ниацин и эндурацин, хотя в разных странах препарат выпускается и под другими названиями. Никотиновая кислота уже много лет применяется как гиполипидемическое средство, и механизмы действия ее изучены достаточно хорошо.

Являясь витамином, т. е. естественным для организма человека веществом, она приобретает гиполипидемический эффект в значительно больших дозах (1,5-3 г в сутки), чем в ней существует потребность как в витамине. Наиболее выражение никотиновая кислота снижает содержание ТГ (на 20-40%) за счет снижения синтеза ЛПОНП в печени. Поскольку ЛПОНП являются предшественниками ЛПНП, то уменьшается и их количество, т. е. уменьшается ХС ЛПНП, но в значительно меньшей степени (на 15-30%).

Препарат повышает уровень ХС ЛПВП в крови, причем этот эффект у него выражен сильнее, чем у других групп гиполипидемических средств. Кроме того, значительно снижается и содержание ЛП(а); влияние на эту атерогенную фракцию присуще очень небольшому количеству гиполипидемических препаратов.

Помимо гиполипидемического эффекта никотиновая кислота по-разному влияет на различные органы и системы. Она незначительно повышает фибринолитическую активность, особенно при парентеральном введении, что можно отнести к желаемым эффектам при атеросклерозе, влияет на образование простагландинов, участвующих в процессах тромбообразования.

Влияние на синтез простагландинов приводит к такому побочному эффекту, как ощущение прилива из-за расширения сосудов кожи лица, однако увеличения церебрального кровотока при этом не происходит. Никотиновая кислота раздражающе действует на желудок и способна вызвать образование пептических язв. Одно из главных побочных действий ее - отрицательное влияние на печень, которое чаще всего проявляется как функциональные нарушения, повышение уровня трансаминаз крови.

Поэтому при назначении препаратов никотиновой кислоты надо проводить исходный контроль трансаминаз крови и повторять его периодически в процессе лечения. Обычно при своевременном выявлении изменений в печени дозу уменьшают, что приводит к нормализации функциональных показателей, и лишь в редких случаях препарат временно отменяют.

Другим весьма нежелательным эффектом является возможность развития гипергликемии, в связи с чем, несмотря на значительное снижение уровня ТГ при лечении никотиновой кислотой, ее нецелесообразно назначать при сахарном диабете.
Следует помнить и о возможности повышения уровня мочевой кислоты, что также требует динамического контроля на фоне терапии. Кроме того, применение никотиновой кислоты иногда приводит к увеличению частоты предсердных аритмий, возникновению изменений кожи: ихтиоза, черного окантоза (коричневых пятен на коже с бархатистой поверхностью), сухости кожи, отека сетчатки. Данные побочные проявления обычно проходят вскоре после отмены препарата.

Из-за обилия нежелательных побочных эффектов никотиновую кислоту надо назначать в небольших дозах, постепенно наращивая их; принимать ее можно только после или во время приема пищи. Начинают терапию с 50 мг в сутки вначале один раз вечером, затем дозу медленно в течение месяца увеличивают до эффективного уровня, как правило, 3 г в сутки в три приема, в некоторых случаях до 4,5-5 г, иногда до 9 г в сутки, но нельзя забывать о возможных побочных эффектах препарата. Комбинируют никотиновую кислоту чаще с энтеросорбентами.

Хочется подчеркнуть, что никотиновая кислота является эффективным гиполипидемическим средством, способным не только предотвращать развитие новых бляшек, но и вызывать их развитие у лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП, сочетающимся с повышенным уровнем ТГ и низким содержанием холестерина ЛПВП, т. е. при II, III, IV, V типах гиперлипидемии и при дислипопротеинемиях с низким уровнем ЛПВП.
Никотинамид не обладает гиполипидемическим действием, свойственным никотиновой кислоте, и не может заменить ее в лечении атеросклероза.

Группа фибратов включает производные фибровой кислоты: гемфиброзил (гевилон, лопид, нормолип, иполипид, липигем, регулин), фенофибрат (липантил), безафибрат (безалип, безамидин), ципрофибрат (липанор), клофибрат (атромид, липамид, мисклерон).
Общее свойство препаратов данной группы - их способность снижать содержание ТГ в крови за счет уменьшения синтеза ТГ, включающихся в ЛПОНП, и за счет увеличения активности липопротеидлипазы, ключевого фермента катаболизма ЛПОНП, т. е. фибраты снижают синтез и усиливают расщепление ЛПОНП, тем самым снижается их количество в сыворотке крови.

На клеточном уровне они являются агонистами подкласса ядерных рецепторов - пролифераторов пироксисом, внутриклеточных компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых интенсифицирует процессы в ядре клетки, регулирующие метаболизм ЛП, синтез белков (повышение ХС ЛПВП вследствие усиления синтеза апо AI и АII), окисление жирных кислот. В результате происходит активация липопротеидлипазы плазмы и печени, регулирующих гидролиз ХМ, ЛПОНП, ЛППП.



Фибраты слабо снижают уровень ЛПНП за счет увеличения активности рецепторов, захватывающих ЛПНП. Считается, что такие фибраты, как фенофибрат и безафибрат, могут снижать активность ГМГ-Со А-редуктазы.
Гемфиброзил выпускается в таблетках по 0,45 г и 0,6 г и в капсулах по 0,3 г. Следует подчеркнуть, что он наиболее выражено повышает уровень ЛПВП по сравнению с другими фибратами.

Некоторые специалисты считают, что гемфиброзил может тормозить синтез ХС в печени. Однако в работах последних лет отмечено, что для проявления снижения уровня ХС требуется его длительный прием (более года). Длительные исследования показали отсутствие снижения смертности и уменьшения частоты повторных инфарктов миокарда при длительном приеме гемфиброзила у больных с коронарной болезнью. Поэтому назначение гемфиброзила больным с ишемической болезнью сердца считается нецелесообразным, его следует назначать при низком ХСЛПВП, повышенном ХС ЛПНП и гипертриглицеридемии (ПВ, IV, V типы) без признаков коронарной болезни.

Особенность препарата - способность оказывать терапевтический эффект при III типе гиперлипидемии; при этом типе у больных часто наблюдаются сахарный диабет и ожирение, что еще больше усугубляет риск развития коронарной болезни. Считается, что для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом при гипертриглицеридемии и снижении содержания ХС ЛПВП гемфиброзил - наилучшее средство. Препарат применяется и для снижения риска панкреатита при высокой гипертриглицеридемии.

Назначается гемфиброзил один раз в сутки в дозе 900 мг до ужина с жидкостью в неразжеванной форме; если дозу увеличивают до 900-1200 мг, то переходят на двухразовый прием препарата по 450-600 мг до завтрака и ужина.
Из побочных действий наиболее выраженным является поражение мышечной системы: миозиты, боли и повышенная чувствительность в мышцах, слабость, повышение уровня КФК. Если КФК в процессе лечения повышается более чем в три раза от верхней границы нормы, препарат следует отменить. Из-за высокого риска усиления данных проявлений вплоть до рабдомиолиза, развития почечной недостаточности при сочетании гемфиброзила и статинов их совместное применение считается оправданным лишь при тяжелых формах гиперлипидемии.

Как и все фибраты, препарат способствует образованию камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях, поэтому желчнокаменная болезнь и заболевания желчного пузыря - противопоказания для фибратов, в том числе и для гемфиброзила. При его приеме могут развиваться тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, головные боли, мерцательная аритмия. В этих случаях препарат отменяют.

На протяжении первого года приема препарата рекомендуется проводить исследование крови для контроля за возможным развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Фибраты могут вызывать и функциональные нарушения в печени, что приводит к повышению содержания трансаминаз крови. Как правило, это явление проходит после уменьшения дозы или временной отмены препаратов.

Практически все фибраты, включая и гемфиброзил, усиливают действие непрямых кумариновых антикоагулянтов (дозу приходится уменьшать на 30-50% под контролем свертываемости крови) и сульфанилмочевины.
Фенофибрат (липантил) выпускается в капсулах по 100 мг и в микронизированной форме (липантил-200). Он обладает всеми свойствами фибратов, кроме того, снижает синтез холестерина в печени из-за способности ингибировать ГМГ-СоА-редуктазу. Этот эффект позволяет использовать фенофибрат и при IIа типе гиперлипидемии, когда кроме гиперхолестеринемии имеются такие факторы риска, как повышение уровня ЛП(а), фибриногена, мочевой кислоты.

Следует помнить, что, как и все фибраты, фенофибрат в большей степени снижает содержание ТГ и используется для лечения гиперлипидемий IIб, III, IV, V типов. Среди антиатерогенных свойств препарата надо отметить его способность снижать уровень фибриногена крови и тем самым влиять не только на липидный компонент в профилактике атеросклероза, но и на реологические свойства крови.

Фенофибрат способен вызывать урикозурию и тем самым устранять еще один фактор риска атеросклероза - высокий уровень мочевой кислоты. Поэтому фенофибрат показан больным при сочетании гиперлипидемии и подагры. В некоторых случаях фенофибрат позволяет уменьшить дозу или отказаться от применения аллопуринола при подагре.
Липантил-200 может применяться по одной капсуле один раз в день, при этом уровень ТГ и ХС ЛПНП снижается уже через месяц после начала лечения, а содержание ЛПВП повышается лишь через 3 месяца после начала терапии.

Побочные действия фенофибрата, особенно его влияние на мышцы, не так сильно выражены, как у гемфиброзила. Его целесообразно комбинировать с энтеросорбентами (особенно, когда на фоне резкого снижения содержания ТГ при лечении фенофибратом отмечается повышение содержания ХСЛПНП из-за их большего образования в связи с усилением катаболизма ЛПОНП).

Безофибрат (безалип, безамидин) выпускается в таблетках по 0,2 г, безалип-ретард по 0,4 г. обладает всеми свойствами фибратов, кроме того, способен подавлять ГМГ-Со А-редук-тазу, однако снижение ХС ЛПНП при его приеме не отличается от других фибратов, он не дает столь выраженного гипохолестеринемического эффекта, как фенофибрат при IIа и IIб типах гиперлипидемии. Отмечена очень высокая эффективность безофибрата при IV типе гиперлипидемии, однако на фоне резкого снижения уровня ТГ при этом ХС ЛПНП заметно возрастает. В то же время у лиц с исходной гиперхолестеринемией безофибрат снижает уровень ЛПНП.

В целом препарат может применяться при II, III, IV, V типах гиперлипидемии в дозе 600 мг в сутки (по 200 мг три раза в день), при достижении терапевтического эффекта дозу снижают до 2 таблеток (200 мг два раза в день утром и днем). Ретард назначают один раз в сутки - 0,4 г. Побочные действия и взаимодействия с другими лекарственными средствами безофибрата те же, что и у других фибратов.

Ципрофибрат (липакор) выпускается в капсулах по 0,1 г. Обладает всеми свойствами фибратов как препаратов гиполипидемического действия, кроме того, улучшает реологические свойства крови, снижает уровень фибриногена. Назначают препарат один раз в сутки по одной капсуле вечером после еды.

Клофибрат (атромид, мисклерон, липамид) - первый препарат из класса фибратов, который стал применяться в клинической практике. В последние годы не используется.
Препараты полиненасыщенных жирных кислот на основе эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот, полученных из рыбьего жира глубоководных морских рыб, в разных соотношениях содержат эйканол - капсулы по 1 г - российского производства, МахЕРА - капсулы массой 1 г, препараты фирмы Seas Health Care Ltd (Великобритания), Seas Care (Индия). Назначают препараты по 2 капсулы 2-3 раза в день, в целях профилактики -1-2 капсулы в день во время еды.

Препараты рыбьего жира приводят к благоприятному соотношению полиненасыщенных жирных кислот. В результате значительно снижается скорость синтеза ТГ ЛПОНП и соответственно содержание ТГ в сыворотке крови; с другой стороны, есть ряд работ, указывающих на повышение превращения ЛПОНП в ЛПНП и возрастание уровня ХС ЛПНП на фоне резкого снижения ТГ, особенно у больных с IV типом гиперлипидемии. Препараты показаны при V типе гиперлипидемии.

Однако есть работы, в которых отмечается аутоокисление полиненасыщенных жирных кислот в организме, что ведет к развитию атеросклероза. Видимо, следует заключить, что возможность использовать данные препараты в профилактике атеросклероза подвергается сомнению из-за их недостаточной изученности. Эпидемиологические исследования, да и весь опыт использования в пищу продуктов, содержащих эйкозэйканоиды, указывают на значительное снижение содержания ТГ под их воздействием; при лечении первичной гиперхолестеринемии они эффективны лишь в очень высоких дозах.

Следует помнить, что часто используемые в клинической практике при лечении ИБС и заболеваний церебральных и периферических артерий препараты влияют на липидный обмен. Так, гепарин является индуктором и активатором липопротеидлипазы, которая стимулирует синтез ЛПВП из продуктов деградации ХМ и ЛПОНП. Поэтому концентрация ЛПВП после введения гепарина повышается. Не оспаривается и определенное гиполипидемическое действие антагонистов кальция.

Продолжает дискутироваться вопрос о целесообразности назначения витаминов-антиоксидантов в лечении атеросклероза. Уже говорилось, что антиоксиданты, к которым относятся витамины А, С, Е, пробукол и селениум, предотвращают окисление ЛПНП и тем самым уменьшают нерецепторный захват атерогенных липопротеидов. В лечении атеросклероза их применяют достаточно давно, однако считается, что активное назначение антиоксидантов при атеросклерозе преждевременно.

Требуются длительные проспективные исследования, которые позволят решить вопрос о целесообразности назначения антиоксидантов и отсутствии у них токсичности при длительном применении.

Уже говорилось, что лечение атеросклероза не сводится только к назначению препаратов, влияющих непосредственно на обмен липопротеидов. Нельзя забывать и о профилактическом и лечебном значении антиагрегантов в лечении атеросклероза. К сожалению, достаточно эффективных препаратов, устраняющих изменения в сосудистой стенке, пока нет.

Безусловно, выбор препаратов для рационального патогенетически обоснованного лечения атеросклероза - трудная задача для специалистов. Однако это не должно стать причиной для отказа от лечения атеросклероза.




наверх




ООО "Флогистон-МЕД"
E-mail:info@flogiston-med.ru
Телефон/Факс: (495) 651-07-15, 651-07-24 многоканальный

  популярно о медицине  Рейтинг@Mail.ru   Rambler's Top100   Поддержка сайта - студия Медафарм