Поиск 


на главную страницу

напишите нам

о компании
медоборудование
статьи
контакты
каталог ссылок



медоборудование
прайс-лист
медоборудование

  Статьи >> Кардиология





Гастроэнтерология





Кардиология





Педиатрия





Терапия





УЗ диагностика





Эндоскопия




Эффективность терапии надропарином и тиклопидином больных с острым коронарным синдромом

Н.М. Медынцев, Н.А. Мазур, Б.М. Танхилевич, Ш.С. Арифуллин, Л.В. Кондракова Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва

Обследованы 200 больных с острым коронарным синдромом (83 мужчины и 117 женщин) в возрасте 39-75 лет (в среднем 60,2 8,9 года), произвольно разделенных на две равные группы по 100 человек (основную и контрольную). Больным основной группы назначался надропарин в суточной дозе 15 000 ЕД (подкожно 1 раз в день) в течение 7 дней и тиклопидин по 250 мг 2 раза в день. Контрольная группа получала стандартный гепарин в средней суточной дозе 20 000 ЕД также в течение 7 дней и аспирин по 125 мг в день. Результаты терапии, определявшиеся с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ в динамике, в обеих группах оказались сходными: у каждого четвертого больного (25-30%) эпизоды депрессии сегмента ST полностью исчезли, примерно у каждого пятого (20-22%) сохранялись только безболевые эпизоды депрессии сегмента ST, но при этом исчезли болевые эпизоды депрессии сегмента ST. В целом количество эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST уменьшилось в 2-2,5 раза (p меньше 0,05). Наилучшие результаты терапии получены у больных с впервые возникшей стенокардией: у большинства больных (75%) основной подгруппы и у каждого второго больного (50%) контрольной подгруппы полностью исчезли эпизоды депрессии сегмента ST. Только у каждого десятого больного (10%) основной и каждого второго-третьего (40%) контрольной подгруппы сохранялись безболевые эпизоды депрессии сегмента ST.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, гепарин, надропарин.

В настоящее время убедительно доказано, что у больных с инфарктом миокарда с зубцом Q наиболее эффективна тромболитическая терапия [1-3]. У больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q такая терапия малоэффективна. Основным лечением этой категории больных является антикоагулянтная и дезагрегантная терапия [1-5]. В последние годы нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без зубца Q объединяют в понятие острого коронарного синдрома (ОКС) в связи с общностью морфологической основы и принципов лечения [6, 7]. Известно, что у данных больных применение стандартного гепарина и аспирина снижает риск развития инфаркта миокарда с зубцом Q и летального исхода.

Менее изучено применение низкомолекулярных гепаринов у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q, поэтому целью настоящей работы стала сравнительная оценка эффективности сочетанной терапии надропарином и тиклопидином по сравнению с гепарином и аспирином больных с ОКС.

Материал и методы

В исследование были включены 200 больных с ОКС (83 мужчины и 117 женщин) в возрасте 39-75 лет (в среднем 60,2 8,9 года). После 3-недельного пребывания в стационаре больные в дальнейшем наблюдались амбулаторно в течение 1 мес.

Критерии для отбора больных в исследование были следующими: 1) возраст больных от 35 до 75 лет; 2) появление впервые ангинозных болей (напряжения и/или покоя) у больных, ранее не страдавших ИБС (длительность анамнеза менее 1 мес с момента появления ангинозных болей); 3) увеличение частоты, усиление тяжести и продолжительности приступов стенокардии в ответ на обычную для данного больного нагрузку в течение последнего месяца и/или появление ангинозных болей в покое у больных, ранее страдавших стабильной формой ИБС; 4) наличие депрессии сегмента ST или сочетание депрессии сегмента ST с инверсией зубца T в день поступления больного в стационар; 5) инфаркт миокарда без зубца Q устанавливался на основании клинической картины, повышения уровня ферментов в динамике (АЛТ, АСТ, КФК, MB КФК), а также наличия соответствующих изменений на ЭКГ.

В исследование не включались больные с постоянной формой мерцательной аритмии, блокадой левой ножки пучка Гиса, имевшие недостаточность кровообращения IIБ - III стадии, высокую артериальную гипертонию (систолическое АД выше 220 мм рт.ст. и диастолическое АД выше 120 мм рт.ст.), острые и хронические тяжелые формы заболевания крови, печени, почек, инфекционные и другие болезни с плохим прогнозом, а также больные с противопоказаниями к назначению антикоагулянтов и дезагрегантов.

Отобранные в исследование 200 больных случайным образом были разделены на две равные группы (по 100 человек) - основную и контрольную, в которые вошли больные с впервые возникшей стенокардией (по 20 человек в каждой группе), прогрессирующей стенокардией (по 50 человек в каждой группе) и инфарктом миокарда без зубца Q (по 30 человек в каждой группе).

Основную группу составили больные, получавшие в качестве антикоагулянтной и дезагрегантной терапии надропарин и тиклопидин. Контрольная группа лечилась с помощью гепарина и аспирина. Выделенные группы больных существенно не различались по клиническому течению стенокардии на догоспитальном этапе, а также полу и возрасту. Примерно каждый пятый больной в прошлом перенес инфаркт миокарда, у половины больных имелась гипертоническая болезнь, у каждого четвертого отмечались признаки застойной сердечной недостаточности.

Всем больным было проведено подробное клинико-инструментальное обследование, включавшее регистрацию ЭКГ ежедневно в течение 3-4 дней, затем 2 раза в неделю, клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, включавшее определение активности ферментов АЛТ, АСТ, ЛДГ, КФК, MB КФК, коагулологические показатели крови (активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ, тромбиновое время). У большей части больных (70% в основной и 60% в контрольной группе) было произведено холтеровское мониторирование ЭКГ на 1-4-е сутки с момента поступления в стационар и повторно на 14-16-е сутки пребывания в стационаре.

Больным основной группы в качестве антикоагулянтной и дезагрегантной терапии назначался надропарин в суточной дозе 15 000 ЕД (подкожно 1 раз в день) в течение 7 дней с момента поступления в стационар и тиклопидин в суточной дозе 500 мг (по 250 мг 2 раза в день) в течение всего времени пребывания в стационаре и 1 мес амбулаторно. Контрольной группе назначался стандартный гепарин в течение 7 дней в средней суточной дозе 20 000 ЕД методом постоянной внутривенной инфузии со скоростью введения, обеспечивающей увеличение показателей АЧТВ и тромбинового времени в среднем в 1,5-2 раза в течение первых 1-3 дней, в дальнейшем по 20 000 ЕД (по 5000 ЕД 4 раза в день) подкожно в области живота под контролем свертывания крови и аспирин в суточной дозе 125 мг однократно в течение всего времени пребывания в стационаре и амбулаторно в течение 1 мес. В качестве антиангинальной терапии всем больным допускалось назначение нитратов, практически все больные получали бета-адреноблокатор, примерно половине больных в связи с наличием артериальной гипертонии и/или признаков застойной сердечной недостаточности были назначены ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), а 1/3 - мочегонная терапия.

Методы оценки и контроля проводимой терапии. У всех больных до назначения антикоагулянтной терапии и в дальнейшем на фоне лечения для ее контроля определялись показатели АЧТВ и тромбинового времени. Выбор оптимальной дозы гепарина осуществлялся по уровню АЧТВ и тромбинового времени, которые поддерживались на уровне, в 1,5-2 раза превышавшем исходный. Доза надропарина не изменялась на всем протяжении лечения.

Холтеровское мониторирование ЭКГ производили с помощью трехканальной цифровой записи электрических потенциалов с поверхности грудной клетки пациента на жесткий диск приемного устройства ЭКГ с последующей компьютерной обработкой полученных данных по программе КТ-4000.
Оценка эффекта терапии с применением холтеровского мониторирования ЭКГ в динамике проводилась по следующим градациям:

  • "полный" эффект - полное исчезновение приступов стенокардии, а также болевых и безболевых эпизодов депрессии сегмента ST;
  • "хороший" эффект - когда число приступов стенокардии, суточная потребность в таблетках нитроглицерина, а также количество ишемических эпизодов на ЭКГ, степень их выраженности и продолжительность уменьшались в 2 раза и более; - "удовлетворительный" эффект - когда число приступов стенокардии, суточная потребность в таблетках нитроглицерина, а также количество ишемических эпизодов на ЭКГ, степень их выраженности и продолжительность уменьшались менее чем в 2 раза;
  • "отсутствие" эффекта - сохранение той же степени выраженности клинических проявлений и ишемических изменений ЭКГ.

Результаты и обсуждение

К концу курса лечения у 99 больных основной и 97 больных контрольной группы отмечено клиническое улучшение состояния разной степени выраженности. В каждой группе умерли по 1 больному от развившегося спустя несколько дней после начала терапии инфаркта миокарда с зубцом Q. Кроме того, еще у 2 больных контрольной группы с прогрессирующей стенокардией напряжения на 3-и сутки развился крупноочаговый инфаркт миокарда (с зубцом Q). Однако оба больных были выписаны в удовлетворительном состоянии.

Количество приступов стенокардии у больных обеих групп спустя 14-16 дней с момента госпитализации в среднем уменьшилось в 3 раза. У всех больных обеих групп, у которых имелись приступы стенокардии покоя, отмечалось полное их прекращение на 1-4-е сутки с момента начала терапии. Улучшение клинических проявлений подтверждено результатами электрокардиографического контроля. У всех больных исходно при суточном мониторировании ЭКГ были выявлены эпизоды депрессии сегмента ST.

Средняя величина выраженности депрессии сегмента ST на фоне проводившегося лечения в обеих группах оказалась одинаковой (1,4 и 1,3 мм соответственно). Но в связи с тем что в контрольной группе исходно средняя величина депрессии сегмента ST была больше, ее изменения на фоне лечения оказались статистически значимыми (табл.1).

После терапии у каждого четвертого больного (25- 30%) полностью исчезли эпизоды депрессии сегмента ST, а примерно у каждого пятого (20-22%) сохранялись только безболевые эпизоды депрессии сегмента ST, при этом болевые эпизоды депрессии сегмента ST исчезли. В целом количество эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST уменьшилось в 2- 2,5 раза (p<0,05).

При оценке антиишемического и антиангинального эффекта спустя 14-16 дней после госпитализации в соответствии с принятыми в исследовании критериями полный эффект был зафиксирован у одинакового числа больных обеих групп (25-30%), хороший - у 45-54%, удовлетворительный - у 21-25%.

К концу пребывания больных в стационаре полученные положительные результаты терапии сохранялись у большинства больных обеих групп. Частота развития инфаркта миокарда, летального исхода составила 2 и 4% соответственно в основной и контрольной группе. У всех больных обеих групп не возобновлялись приступы стенокардии покоя, примерно у 1/3 больных (38 и 31%) полностью исчезли приступы и при физической нагрузке.

Отдаленные результаты нашего наблюдения (спустя 1 мес после выписки из стационара), полученные на основании опроса больных обеих групп, также оказались сопоставимыми. За этот период не было случаев развития инфаркта миокарда с зубцом Q или летального исхода. Однако у большинства больных (76 и 70%) сохранялись приступы стенокардии напряжения, но отсутствовали приступы в покое. Повторно было госпитализировано одинаковое число больных (4 и 5% соответственно).

Как уже ранее отмечалось, в исследование были включены больные с впервые возникшей и прогрессирующей формами стенокардии, а также больные с инфарктом миокарда без зубца Q. Анализ полученных данных по отдельным подгруппам показал, что у больных с прогрессирующей стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q результаты лечения существенно не различались. Наилучшие результаты терапии были получены у больных с впервые возникшей стенокардией. В этой подгруппе терапия привела к более значительному улучшению состояния больных, чем в других подгруппах, что выразилось в более значительном уменьшении числа приступов стенокардии и количества эпизодов депрессии сегмента ST при суточном электрокардиографическом контроле (табл.2). В среднем количество приступов стенокардии спустя 14-16 дней с момента госпитализации уменьшилось в 2 раза. Количество эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST также достоверно уменьшилось (p<0,01). Если исходно у всех больных при суточном мониторировании ЭКГ были выявлены эпизоды депрессии сегмента ST, то после терапии у большинства больных (75%) основной подгруппы и у каждого второго больного (50%) контрольной подгруппы указанные изменения ЭКГ исчезли. Только у каждого десятого (10%) больного основной и каждого второго-третьего (40%) больного контрольной подгруппы сохранялись безболевые эпизоды депрессии сегмента ST.

В целом при оценке антиишемического и антиангинального эффекта спустя 14-16 дней после госпи-тализации в соответствии с принятыми в исследовании критериями полный эффект был зафиксирован у 75% больных основной и 50% контрольной подгрупп, хороший - у 25 и 50% соответственно.

К концу пребывания больных с впервые возникшей стенокардией в стационаре положительные результаты терапии сохранялись у большинства больных обеих подгрупп. Развития инфаркта миокарда, летального исхода в основной и контрольной подгруппе не было зарегистрировано. У 3/4 больных (75-80%) обеих подгрупп полностью исчезли приступы стенокардии при физической нагрузке, лишь у 1/4 больных присту-пы стенокардии соответствовали II функциональному классу.

Отдаленные результаты наблюдения (спустя 1 мес после выписки из стационара), полученные на основании опроса больных обеих подгрупп, оказались сопоставимыми. За этот период не было случаев развития инфаркта миокарда с зубцом Q или летального исхода. У большинства больных (75 и 50%) отсутствовали приступы стенокардии напряжения в указанные сроки. У остальных больных имелась стенокардия напряжения II функционального класса. Повторных госпитализаций не было.

Таблица 1. Антиишемический эффект терапии у больных с ОКС (M m)
Характер изменений
Основная группа
Kонтрольная группа
исходно
на фоне лечения
исходно
на фоне лечения
Среднее количество эпизодов болевой депрессии сегмента ST в сутки
3,1 0,8
1,1 0,4*
4,5 1,0
1,3 1,2*
Среднее количество эпизодов безболевой депрессии сегмента ST в сутки
7,4 1,6
2,9 1,4*
9,7 2,8
3,2 1,7*
Степень болевой депрессии сегмента ST, мм
1,6 0,28
1,4 0,20
1,7 0,10
1,4 0,11*
Степень безболевой депрессии сегмента ST, мм
1,7 0,27
1,5 0,22
1,8 0,12
1,3 0,16*
Средняя продолжительность болевой депрессии сегмента ST, мин в сутки
11,1 2,2
3,2 2,4*
9,8 1,4
3,6 1,6*
Средняя продолжительность безболевой депрессии сегмента ST, мин в сутки
40,5 7,0
16,1 8,0*
34,0 5,0
18,1 4,2*
Примечание. * - различия достоверны (p<0,05) по сравнению с показателями до лечения.

 

Таблица 2. Антиишемический эффект терапии у больных с впервые возникшей стенокардией спустя 14-16 дней после госпитализации (M m)
Характер изменений
Основная группа
Kонтрольная группа
исходно
на фоне лечения
исходно
на фоне лечения
Среднее количество эпизодов болевой депрессии сегмента ST в сутки
1,8 0,2
0,2 0,01**
1,8 0,3
0,13 0,01**
Среднее количество эпизодов безболевой депрессии сегмента ST в сутки
7,5 1,2
2,0 0,7**
6,8 0,7
2,8 0,8**
Степень болевой депрессии сегмента ST, мм
1,5 0,24
1,4 0,58
1,6 0,15
1,2 0,11*
Степень безболевой депрессии сегмента ST, мм
1,6 0,15
1,5 0,12
1,7 0,12
1,3 0,15*
Средняя продолжительность болевой депрессии сегмента ST, мин в сутки
7,8 1,3
2,3 0,5*
5,9 1,2
2,1 0,3*
Средняя продолжительность безболевой депрессии сегмента ST, мин в сутки
22,3 5,0
6,5 1,7*
26,4 6,0
7,2 4,1*
Примечание. * - p<0,05, ** - p<0,001 по сравнению с показателями до лечения.


В связи с тем что в группе больных, получавших гепарин, контроль осуществлялся с помощью определения АЧТВ и тромбинового времени, эти же показатели изучались у больных, леченных надропарином.

Оказалось, что на фоне терапии низкомолекулярным гепарином эти показатели существенно не изменились по сравнению с исходными данными (p>0,05), что соответствует данным других авторов [8-10].

Побочные действия и осложнения при применении антикоагулянтов и дезагрегантов, особенно опасные для жизни геморрагические осложнения, в обеих группах не наблюдались ни в одном случае. "Малые" геморрагии в виде экхимозов в области живота на местах введения гепаринов отмечались у 1/3 больных (34%) основной группы и у большей части больных (78%) контрольной группы. Отсутствие серьезных, опасных для жизни кровотечений, особенно в контрольной группе, скорее всего было связано с малым числом наблюдений. По данным ряда авторов [8, 9, 11], серьезные кровотечения наблюдаются в 3-8% случаев, особенно при применении стандартного гепарина. У 3 больных, которым был назначен надропарин и тиклопидин, в анамнезе была язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, но при этом обострения заболевания и кровотечений в период лечения не наблюдалось.

На всем протяжении лечения у 2 (2%) больных было зарегистрировано появление крапивницы при применении тиклопидина, что потребовало отмены препарата. Такие же цифры приводят и другие авторы [12, 13]. Ни в одном случае в исследуемых группах не было зарегистрировано цитопенических осложнений (нейтропения, тромбоцитопения). По данным R. Guercilini [14], тяжелая нейтропения при применении тиклопидина была отмечена в 0,8% случаев.

Примерно у половины больных, принимавших аспирин, регистрировались известные диспепсические явления в виде изжоги, тяжести в эпигастральной области, однако это не потребовало отмены препарата.
В выполненных другими авторами рандомизированных исследованиях, в которых изучалась эффективность ряда низкомолекулярных гепаринов - надропарина, фрагмина, эноксипарина, по крайней мере была доказана возможность их применения для лечения больных с ОКС [15-17]. Для оценки пользы такой терапии использовались так называемые конечные точки, включающие показатели летальности, рецидив инфаркта миокарда или его развитие, ухудшение течения стенокардии, необходимость в операции аортокоронарного шунтирования или ангиопластики. Такой подход в оценке не является достаточно оптимальным, так как эффективность и польза проведенной терапии наиболее точно доказываются на основании анализа показателей летальности и выживаемости. При таком подходе к оценке эффективности терапии значимых различий в имеющихся исследованиях не выявлено. Например, в одном из самых больших исследований с эноксипарином [17], включившем 3171 больного, летальность в первые 14 дней от начала терапии гепарином или эноксипарином составила 2,3 и 2,2% соответственно, частота развития инфаркта миокарда - 4,5 и 3,2% соответственно.

Наше исследование показало, что эффективность лечения больных с ОКС надропарином и тиклопидином сопоставима с эффективностью лечения гепарином и аспирином. Преимуществом терапии надропарином перед гепарином является то, что она не требует лабораторного контроля и обеспечивается в результате однократного на протяжении суток введения препарата. В то же время терапия гепарином предполагает обязательный контроль за показателями свертывания крови и многократное его введение.

В исследование были включены больные с разными формами нестабильного течения ИБС: впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. При анализе полученных данных по выделенным подгруппам было установлено, что наилучшие результаты проведенной терапии получены у больных с впервые возникшей стенокардией напряжения. У больных с прогрессирующей стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q не отмечено существенных различий в течении заболевания и исходах. Полученные результаты подтверждают мнение большинства ученых об общности морфологического субстрата для нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

В исследовании E. Gurfinkel и соавт. [15], включившем 219 больных с нестабильной стенокардией так же, как и в нашем, оценивалась эффективность надропарина. В отличие от наших данных в этой работе сделан вывод о большей эффективности надропарина. Больные в этом исследовании были разделены на три группы: группа A получала аспирин, группа B - аспирин и стандартный гепарин, группа C - аспирин и надропарин подкожно 2 раза в день. Длительность применения антикоагулянтной терапии в группах B и C составляла 5-7 дней. Наилучшие результаты при этом были получены в группе C. Так, ангинозные приступы возобновились в 37, 44 и 21% случаев в группах A, B и С соответственно: нефатальный инфаркт миокарда возник у 7 пациентов группы A, у 4 - группы B, а в группе C таких больных не было.

Два больших кровотечения зафиксированы только в группе B. Эпизоды безболевой ишемии миокарда в изучаемых группах были выявлены соответственно в 38, 41 и 25% случаев. Но, к сожалению, количество больных, получавших надропарин, в этом исследовании было небольшим (68 человек), поэтому велика вероятность влияния случайных факторов на полученные результаты. В какой-то степени это может быть связано и с неодинаковым составом больных, в частности, возможно в нем было больше больных с впервые возникшей стенокардией, у которых, по нашим данным, были получены наилучшие результаты терапии.

Наилучшие результаты лечения больных с впервые возникшей стенокардией можно объяснить также тем, что у них атеросклеротическое поражение коронарных артерий выражено в меньшей степени. Это доказывается и тем, что, по данным некоторых авторов [18], примерно у 30% из них после лечения наступает длительная ремиссия.

Наше исследование продемонстрировало, что у большинства больных (80-87%) с прогрессирующей стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q, несмотря на улучшение состояния, сохраняются эпизоды безболевой и/или болевой депрессии сегмента ST. Поэтому можно предположить, что они нуждаются в более продолжительной терапии антикоагулянтами и что в таких случаях терапия надропарином является предпочтительной перед лечением гепарином. Однако в исследовании FRIC [16] при лечении больных с ОКС в течение 45 дней фрагмином по сравнению с плацебо было установлено, что показатель летальности, частота развития инфаркта миокарда с зубцом Q и рецидива стенокардии были одинаковыми - 12,3%. При этом следует обратить внимание на то, что использованная доза фрагмина была в 2 раза меньше, чем доза надропарина, применявшиеся в нашем исследовании, поэтому нельзя исключить, что отсутствие различий связано с использованием малоэффективной дозы препарата.

В дальнейших исследованиях эта гипотеза требует подтверждения.

В нашем исследовании показано, что лечение всех больных с ОКС только тиклопидином после отмены надропарина, так же как и аспирином после отмены гепарина, обеспечивает сохранение стабильного состояния у большинства больных. Поэтому в тех случаях, когда терапия аспирином противопоказана или на ее фоне возникают осложнения, возможно применение тиклопидина.

Кардиология, N 1-2000, стр. 25-29

Литература

  1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ч.IV. Кардиология 1996;5:74-85.
  2. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. М:Медицина 1992;43-47.
  3. Hirsh J., Raschke R.., Warkentin T.E. et al. Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations. monitoring, efficacy, and safety. Chest 1995;108:258S-275S.
  4. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous hep-arin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990;336:827-830.
  5. Theroux P., Waters D., Lam J. et al. Reactivation of unstable angina after discontinuation of heparin. New Engl J Med 1992;327:141-145.
  6. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология 1996;11:4-16.
  7. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850.
  8. Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1990;324:1565-1574.
  9. Hirsh J., Levine M.N. Low Molecular Weight Heparin. J Am Soc Hematol 1992;79:1-17.
  10. Wallentin L. Low molecular weight heparin: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes. Eur Heart J 1996;17:1470.
  11. Cohen M., Demers C., Gurfincel E. et al. A comparision of low-molecular-weight-heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337: 447-452.
  12. Hass W.K., Easton J.D., Adams H.P. et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. New Engl J Med 1989;321:501-507.
  13. Prise-Phillips W. Efficacy of ticlopidine hydrochloride in the management of patients at risk of stroke. Ticlopidine Satellite Symposium. Ljublana (Yugoslavia) 1990;12-18.
  14. Guercilini R., Giordano G., Aversa F. et al. Anemia and agranu-locytosis associated with ticlopidine therapy. Acta Haemat 1985;73:232-234.
  15. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Majail R.I. et al. Low molecular weight heparin versus regular haparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardi-ol 1995;26:313-318.
  16. Klein W., Buchwald A., Hillis S. et al. Comparison of low-molecular-weight-heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease: Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation 1997;96:61-68.
  17. Cohen M., Demers C., Gurfincel E. et al. A comparison of low-molecular-weight-heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:447-452.
  18. Ананич В.А., Грацианский Н.А., Карасев А.В. и др. Впервые возникшая стенокардия: исходная характеристика и результаты наблюдения в течение 6-12 мес. Cor et vasa 1990;2:99-106.

По материалам: http://nature.web.ru/

Источник: http://www.medicus.ru/

 




наверх




ООО "Флогистон-МЕД"
E-mail:info@flogiston-med.ru
Телефон/Факс: (495) 651-07-15, 651-07-24 многоканальный

  популярно о медицине  Рейтинг@Mail.ru   Rambler's Top100   Поддержка сайта - студия Медафарм